长托宁临床应用

有机磷中毒与长托宁,南京江北人民医院ICU,1.有机磷中毒简介2.长托宁特点3.长托宁与有机磷中毒,中毒机理：抑制AchE的活性,有机磷AchE磷酰化胆碱酯酶，使其失去水解Ach的活性。Ach在神经突触处大量积蓄，持续作用于chR，致胆碱能神经功能紊乱。出现胆碱能神经危象的三大症状：毒蕈碱样症状、烟碱样症状 、中枢神经系统症状,1. 胆碱能神经和胆碱能受体的分布,交感和副交感神经节前纤维。（N1-AchR）副交感神经节后纤维。（M-AchR）部分交感神经节后纤维（汗腺分泌和肌肉的血管舒张神经）。（M-AchR）全部运动（骨骼肌）神经。（N2-AchR）中枢神经。（M-AchR、N-AchR）,2. 胆碱能受体的分布和生理效应,眼心皮肤肌肉腺体神经,注：M-毒蕈碱样受体 N-烟碱样受,3胆碱酯酶的分类和作用,4磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的转归,自动活化：磷酰基自动脱落，恢复活性。老化：磷酰基部分脱落，发生结构改变，不能再复活。重活化：药物促使磷酰基脱落重新恢复活性。,5. 其它机理,直接作用于ChR，损害神经元，造成中枢神经细胞死亡。抑制神经靶酯酶（NTE），导致有机磷中毒迟发性周围神经病（OPIDP）。破坏溶酶体，导致磷酸酯酶和葡萄糖醛酸酶溢出，机体代谢功能紊乱。,临床表现,1.毒蕈碱样症状（Muscarine）： 过多的Ach持续作用于副交感神经和部分交感神经末梢的M-chR，而产生的异常兴奋症状。出现最早。 表现：腺体分泌增加、平滑肌痉挛和心脏抑制、血管扩张。,眼睛：瞳孔缩小，视力障碍、流泪。腺体分泌增多：出汗、流涎、流涕、口鼻大量分泌物。支气管痉挛收缩，呼吸困难、肺水肿、缺氧。呼吸机麻痹或中枢抑制呼衰、死亡。胃肠道平滑肌收缩：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠鸣音亢进。逼尿肌收缩：尿频。肛门及膀胱括约肌松驰：大小便失禁。心脏抑制、血管扩张：心率减慢，传导阻滞，血压下降。心力衰竭、心脏停搏。,2.烟碱样症状（Nicotne）,过多的Ach在运动神经肌肉接头处和交感神经节过度蓄积，持续作用于N-chR,引起骨骼肌和交感神经过度兴奋所出现的症状。骨骼肌过度兴奋：肌颤、肌无力、肌麻痹。呼吸肌麻痹周围性呼吸衰竭。交感神经节过度兴奋：皮肤苍白、心跳加快、心律失常和血压上升。但往往被副交感神经兴奋占优势所掩盖。,3.中枢神经系统症状,过多Ach作用于中枢神经系统的胆碱能受体（M-chR和N-chR）而产生的作用。早期兴奋：头痛、头晕、言语不清、共济失调、烦躁不安、神志恍惚等。晚期抑制：嗜睡、昏迷、抽搐。脑水肿、呼吸循环中枢麻痹、衰竭死亡。,有机磷中毒,诊 断,临床表现,实验诊断,肌束震颤为特异性，四肢内侧、颈部和胸部较易观察。,急救措施： 迅速切断毒源，清除毒物，防止继续中毒。立即注射抗毒剂（抗胆碱药和胆碱酯酶复能剂），标本兼治。遵循早期、足量、重复推药。维持呼吸循环功能。综合对症。,治疗,1.有机磷中毒简介2.长托宁特点3.长托宁与有机磷中毒,长托宁名称.结构及理化性质,通用名：盐酸戊乙奎醚注射液化学名：3-（2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基）奎宁环烷盐酸盐分类：胆碱受体阻断药规格：1ml:1mg,溶解度：本品易溶于水、甲醇、氯仿， 不溶于乙醚。酸碱度：本品水溶液PH值为5.06.5化学性质：本品结构中有叔胺N原子， 可以与盐酸成盐。构效关系：本品不含季铵阳离子，故 可透过血脑屏障,胆碱能受体各亚型在体内的分布,长托宁的体内过程,动物实验表明： 1）分布：本品分布到全身各组织，以颌下腺、肺、脾、肠浓度较高。 2）代谢：主要以无药理活性的代谢产物形式排除体外，尿是主要途径，其次是胆汁，粪便排除最少， 24h总排除量为给药量的94.17% 。 T1/2=10.35h 血浆蛋白结合率=41.8%,（三）长托宁与阿托品药代动力学特点的比较,文献报道：其主要动力学参数列于下表中，两者的药代动力学特点有利地支持了：长托宁抗胆碱作用比阿托品明显长的结论。,达峰时间（相似）,峰浓度 （2倍）,半衰期 （2.5倍）,廓清率（1/7倍）,长托宁,阿托品,中枢抗胆碱作用,*所用药物剂量在60 mg/kg以下，其抗惊率不超过20%，*P0.001，,采用放射性配体受体结合实验 研究了长托宁对大鼠、豚鼠和猪的不同组 织或器官的M受体亚型的亲合力作用。 其实验结果表明：长托宁对M受体亚型M1、M3选择性作用明显，对M2受体选择性作用不明显。,阿托品对M受体无选择性，疗效和许多不良反应同时出现。 长托宁对M受体有选择性 （M1 、 M3 ）对M2受体无明显作用，不阻断突触前膜M2受体调控神经末梢释放ACh的功能，稳定心率。结论：长托宁的不良反应比阿托品轻、少。,长托宁与阿托品外周抗胆碱作用比较,抑制腺体分泌 长托宁和阿托品的抗唾液分泌作用见下表结果在两种动物均表明： 长托宁的抗分泌作用比阿托品明显强。,结论：,长托宁具有全面的中枢抗M和抗N作用，而阿托品只有中枢抗M作用，无明显抗N作用。 二者外周抗胆碱作用的结果也表明阿托品只有抗M作用，无明显抗N作用。,长托宁与东莨菪碱对心率及体温影响的比较,表1长托宁对心率.体温的影响 ( x s),与用药前比较，*P0.05,表2东莨菪碱对心率.体温的影响（xs),与用药前比较，*P0.05 # P0.05,结果表明： 长托宁组： 心率、皮温、肛温变化不明显。 东莨菪碱组：心率、皮温、肛温均升高。 长托宁对M2受体无明显影响，突触前膜M2受体未被阻断，保留了M2对乙酰胆碱的负反馈调节，有利于正常生理功能的维持。,1.有机磷中毒简介。2.长托宁特点。3.长托宁与有机磷中毒。,13年内回顾性研究。（阿托品组239例。长托宁组293例）.均为急性重症有机磷中毒。氯解磷定，首次足量用药2.0 g 肌肉注射，首次用药后根据病情和药物半衰期重复用药，0.75 1.0 g 肌肉注射或静脉滴注，0.5 h 后重复1 次，以后每2 h 4 h 重复1 次，维持有效血浓度4 ug/mL。, 组：阿托品治疗（36例）。入院后静脉注射阿托品5-10mg，快速达到阿托品化后，给予阿托品持续静脉泵入维持阿托品化，直至CHE活力恢复70，后逐减量停药观察。组：长托宁治疗（36例） 。入院后给予肌肉注射长托宁3-6mg，必要时半小时后可追加半量，直至 样症状消失后，给予1mg肌肉注射，次/4-8，直至CHE活力恢复70，后逐减量停药观察。组：阿托品联合