达格列净的疗效与安全

糖尿病治疗的新靶点 -SGLT-2抑制剂,安徽医科大学第一附属医院内分泌科王长江,糖尿病患者肾糖调节的改变及SGLT-2对肾的影响,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.,高血糖,糖尿病病理生理机制八重奏,肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.,特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏的重吸收,SGLT110%,近端小管,S1,肾小球,远端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖滤过,葡萄糖重吸收,S3,10% 的葡萄糖是从S3段重吸收,高达90% 的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收,S2,最小葡萄糖排泄,SGLT290%,肾脏中葡萄糖滤过和重吸收是血糖调节的重要一环,SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用,Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010.,肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L（160-190mg/dL）血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈,*p0.05,Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734.,肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加,研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs） ，对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能,2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高,2型糖尿病患者,肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*,Defronzo RA , et al. Diabetes Care. published online 2013 July 26.,* P0.001,达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值,糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高,2型糖尿病患者,健康对照组,基线 达格列净,基线 达格列净,TmG: 最大重吸收率,Cherney Circulation 2014,基线,肾小球滤过率,SGLT2抑制2型糖尿病患者肾小球高滤过,2型糖尿病肾功能正常组,2型糖尿病肾高滤过组,依帕列净,研究设计,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,2型糖尿病患者合并中度肾脏损害的长期研究,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,安慰剂,达格列净,达格列净,数值,数值,数值,基线24周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,基线24周变化52周变化102周变化,24小时尿中葡萄糖、肌氨酸酐率 （g/g）,体重,基线6周变化52周变化102周变化,疗效和肾脏参数自基线的变化,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .,蛋白尿转归分析,12,26,36,44,52,基线 (mL/min/1.73 m2),64,78,88,104,平均变化(mL/min/1.73 m2),2.0,88.6,90.1,93.5,4,3.8,6.2,60,65,70,90,75,80,85,平均 eGFR (mL/min/1.73 m2),0,时点(周),95,100,Adapted from Cefalu WT, et al. Lancet 2013;382(9896):94150. Adapted from Cefalu et al, Poster presented at ADA 2013.,SGLT2 抑制剂 + 二甲双胍 或 磺脲类降糖药 +二甲双胍治疗104 周对 eGFR影响,格列美脲,SGLT2抑制:对肾脏功能的长期影响,肾脏在血糖调节中起重要的作用：糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，进一步加重糖尿病的高血糖状态SGLT2抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏的葡萄糖重吸收，改善肾脏的高吸收状态；SGLT2抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈，改善肾脏的高滤过，且减少近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功能不全的患者中仍然能安全使用,小 结,达格列净疗效与安全,达格列净上市前临床研究项目总计24项临床研究，纳入超过11000例患者,单药治疗,联合口服药,联合胰岛素,活性对照研究,超重/ 肥胖,心血管疾病,达格列净研发项目总览,92-012JapanOpen LabelN=728,009 Add-on to InsulinN=75,045 Insulin SensitivityN=44,035 Renal FunctionN=75,054 China MonoTxN=393,92-006 Japan MonoTxN=261,008MonoTxN=389,018Pts with CVD+HTNN=922,019Pts with CVDN=965,013 MonoTxN=558,032Low doseN=282,014Add-on to MetforminN=546,90-005Add-on to SUN=596,030Add-on to TZDN=420,010Add-on to DPP4iN=451,90-006 Add-on to InsulinN=807,92-005Japan MonoTxN=279,降糖疗效,机制研究,2b期/剂量研究,相关合并症,区域研究,073 HTNACEi/ARB N=944,077 HTNACEi/ARB+addl anti-HTN N=582,034Dapa 10mg Init Comb with Metand vs MetN=638,021Dapa 5mg Init Comb with MetN=598,004Add-on to Met vs SU N=814,肾功能不全,029 Moderate Renal ImpairmentN=252,90-012DXA / Body CompositionN=182,高血压,达格列净 10mg 疗效相当于二甲双胍缓释剂2000mg,-1.45,-1.44,* 非劣效范围为0.35%. Dapa：达格列净 METXR：二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF),R: CSR-034 final,达格列净 10mg vs 二甲双胍缓释剂-0.01 (-0.22, 0.20)*,Dapa 10mg 联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究, -034,HbA1c 95% CI,达格列净联合二甲双胍优于两药单用,Dapa 10mg 联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究, -034,-1.98,-1.45,-1.44,联合用药 与 单药比较,HbA1c at Week 24 vs Metformin,*显著优于单药研究 Dapa：达格列净 METXR：二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF),R: CSR-034 final,52周研究发现达格列净降HbA1c疗效与磺脲类相当，但低血糖发生率低,二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）, -004,# 用回归方程统计校正患者百分比* 按分级检验法则统计显著性,p0.0001*,校正的患者百分比1次低血糖事件#,剂量调整期,Dapa+ MET,Glipizide+ MET,-0.52,-0.52,差值 0.00 (95% CI 0.11 to 0.11),百分比 95% CI,Source: CSR-004, Table 20; Table 24,* 非劣效范围为0.35%. Dapa：达格列净 MET：二甲双胍采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF),*按分级检验法则统计显著性.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF),52周减重疗效，达格列净优于格列吡嗪,-3.2 kg,+ 1.4 kg,剂量调整期,Dapa+ MET,Glipizide+ MET,p0.0001*,校正患者百分比减重5% #,4.6 kg*,Source: CSR-004, Table 11.2.4.2, Table 23; Table 25,Body Weight Reduction at Week 52 vs. Glipizide,二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）, -004,# 用回归方程统计校正患者百分比* 按分级检验法则统计显著性,24周各项研究均观察到HbA1c显著降低,* 与安慰剂比较有统计学差异.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF).,降糖疗效, 3期安慰剂对照研究,Study 032 from Table S.5.26;,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,HbA1c Reduction at Week 24,Clinically Relevant HbA1c Reduction Across Studies at Week 24,CSR-032 Table S.5.26,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Body Weight Reduction at Week 24,24周各项研究均观察到体重显著降低,降糖疗效, 3期安慰剂对照研究,* 与安慰剂比较有统计学差异.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF).,DXA = 双能X线吸收仪采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化, 排除挽救治疗患者(LOCF).,ST AZ 012 Table 18, Table 11.2.2.1.6 (Fig 3), Tables 11.2.1 and 11.2.5.3SCE Table 6,Pbo + METN=79,Dapa 10mg+ METN=82,kg, 非脂肪组织和脂肪组织(kg)24周时DXA检测结果 (SE),基线体重: 91.5 kg,-0.9,-3.0,-2.1 kg*,DXA 体质组分研究, 90-012,*,* 按Hochberg法统计，与安慰剂比较有统计学差异(p0.001),* 与安慰剂比较，有统计学差异 (p0.0001),脂肪,非脂肪,Source: CSR-012 Table 18, Table 14,Body Weight and Body Fat Mass Reduction at Week 24,体重减轻主要源于体脂减少,12周时收缩压显著下降,Source Topline 73/77.pptx Slide 35/41; Table 7.2.1-1,校正平均 收缩压 (mmHg) 95% CI,糖尿病合并高血压患者研究, -073 and -077,* P值显著,PlaceboN=224,073研究,077研究,Dapa 10mg N=225,Placebo N=311,Dapa 10mgN=302,Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12,Significant Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12,校正平均 收缩压 (mmHg) 95% CI,达格列净治疗2年尿糖排出稳定,重复测量混合模型分析.,BL,N# 为在安全性研究组中，无缺失基线数值和t周数值的受试者人数。211周时的随访仅对LT2完成者治疗后随访包括所有随访患者的数据，无论中断或完成治疗来源: /gbs/prod/clin/programs/mb/102/022/lt2csr01/rpt/rt-lb-gluccreatlt-v01.sas 23APR2013:12:09:38,6,达格列净 + 二甲双胍,格列吡嗪 + 二甲双胍,二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）, -004,在二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类头对头比较研究：208周 HbA1c变化,降HbA1c 持久性，达格列净优于格列吡嗪。与格列吡嗪相比，52-208周HbA1c的升幅较少, 在208周时两组间差异显著,Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.,*数据经过基线值校正95% CI 重复测量混合模型检测,52周时在达格列净组观察到的减重效果可持续至208周, 然而同期观察到的格列吡嗪组体重增加值也稳定至208周。,Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.,*数据经过基线值校正95% CI 重复测量混合模型检测,在二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类头对头比较研究：208周 体重变化,Bailey, et al. BMC Med. 2013;11:43.,达格列净联合二甲双胍治疗降HbA1c稳定,达格列净联合二甲双胍治疗：102周HbA1c变化*,达格列净联合胰岛素治疗2年间胰岛素使用剂量保持稳定,Source: Study 006 Figure4, Table 11.2.6.1.1,联合胰岛素, 90-006,Difference vs comparator-19.2 ( -25.5, -12.9),Repeated measures mixed model analysis, including data after insulin up-titration.,Baseline Insulin dose 77 IU/day,所有2b期与3期研究汇总 21 项研究为期 12208 周达格列净 (所有剂量) N=5936 对照 N=3403,安慰剂对照研究汇总 (短期，ST)13 项研究为期 1224 周达格列净 (10mg) N=2360 安慰剂 N=2295,安慰剂对照研究汇总(短期 + 长期, ST+LT)9 项研究为期48104 周达格列净 (10mg) N=2026 Placebo N=1956,安全性数据汇总分析策略,Source 30MU Tables 2, 3, 4, 6,广泛的研究汇总，用于罕见事件的监测,强有力的汇总研究，有助于全面了解安全性和耐受性,确认长期安全性,30MU,30MU,不良事件总结,Source: 30MU Tables 12, 16,30MU,安慰剂对照汇总研究, ST,所有2b/3期汇总研究, ST + LT,Data verified12 Nov 2013,最常见不良反应,Source: 30MU Appendix 112; rt-ae-commonstplac.lst.doc,任一治疗组至少2%,Data Verified12Nov2013,30MU,致低血糖的可能性低,* Placebo-controlled Pool * Adjusted percent using modified logistic regression analysis,Source: 30MU Table 37; CSR 004 Table 30; CSR 034 Table 8.6.1,ST 30MU,Data verified29 Oct 2013,尿路和生殖感染*,Source: rl-ae-saeutilt23, 30MU Tables 38, 41, 42,30MU,* 基于预先确定的推荐术语列表,Data verified29 Oct 2013,安慰剂对照研究汇总, ST,所有2b/3期研究汇总, ST + LT,36,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,达格列净10mg尿路感染发生率与安慰剂相当女性及反复尿路感染患者发生率较高,37,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,尿路感染多发生于第一年，第二年未见复发90%的尿路感染一个标准疗程即治愈,汇总达格列净上市前的12项2/3期临床试验中，3152例达格列净受试者共临床诊断174例尿路感染，其中136例有尿感治疗记录。在这136例患者中，123例尿感仅一个标准治疗疗程即可治愈，占90%。同时发现，尿感都发生在第一年，第二年复发很少。,38,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,尿糖排泄与剂量相关，尿路感染不呈剂量依赖性,实验室结果,以下方面未发现具有临床意义的平均值变化电解质(钠, 钾, 氯, 碳酸氢盐)钙, 镁, 磷, PTH高血钾发生率与安慰剂类似 (无论肾功能, ACEi/ARB,或保钾利尿药)血清尿酸自基线平均降低10%红细胞容积自基线平均增加2.3%,安慰剂对照研究汇总, ST 30MU,Source: 30MU, Appendix 170; rt-lb-lipidobsstplac, rt-lb-nhdlcstplacas073,安慰剂对照研究汇总, ST 30MU,24周时的脂质百分比变化,第一次无特定部位恶性肿瘤发生的时间,Source: fig1_rgaetmmalsmqlt23_30MSU.xls; 30MU fig. 303,数据未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，该项研究在数据提交给FDA前尚未完成。,Data verified29 Oct 2013,2b 和3期研究汇总, ST + LT 30MU,根据肿瘤类型分类的恶性肿瘤,任一肿瘤类型无统计学意义,对照更佳,达格列净更佳,数据未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，该项研究在数据提交给FDA前尚未完成。6.11 (0.827, 272.00)包含该病例数据。,2b/3期研究汇总, ST + LT 30MU,QC OK1 Nov 2013,达格列净无致癌性,临床前毒理学数据未显示癌症信号无遗传毒性为期2年的研究未观察到达格列净相关的肿瘤发生 肿瘤或癌前病变的发生率未增加 未缩短肿瘤潜伏期和膀胱癌之间无机制上的联系SGLT2在膀胱中无表达在下述情况中糖尿不伴有肿瘤或癌前病变:动物致癌模型 SGLT-/- 小鼠发生糖尿而无肿瘤发生 已经