以PKPD理念优化抗菌治疗方案1

,以PK/PD理念优化抗菌治疗方案,2,根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性,大量研究显示：,3,药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期 )V(分布容积)CL(清除率),药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度),PK/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %TMIC90,抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一,药代动力学与药效动力学(PK/PD),4,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,AUC：药时曲线下面积；Cmax ：峰值血药浓度,评价抗菌药物PK/PD相关参数,2017/11/5,4,Dr Huande-Li,* PK-PD 理论,基于TDM/PK-PD 的抗菌药物精准治疗,PK- PD 基本参数评价抗菌药物疗效的指标,AUC 024/MPCC max/MPCTmsw、T MPC、TMPC/TM, MPC: 疗效佳,无突变 MSW : 疗效可,易突变 MIC : 无效,亦无突变,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,Time post-administration,Selective period,TMIC是评估时间依赖性抗菌药PK/PD的重要参数,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-75,8,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,9,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素等。评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,10,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短,11,MIC对抗生素PD的影响,MIC升高：浓度依赖性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低,12,%TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,13,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,14,%TMIC的最大化,增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,15,A,增加每次给药量,通过增加每次给药量可增加%TMIC效果费用比上-不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。,16,B,增加每日给药次数,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。,根据PK/PD优化碳青霉烯给药方案,碳青霉烯治疗HAP及VAP给药方案碳青霉烯治疗血流感染给药方案,HAP:医院获得性肺炎；VAP:通气相关性肺炎,碳青霉烯治疗重症院内肺炎的PK/PD评估,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310,根据药代学和药效学原理碳青霉烯连续与间断静脉滴注在重症感染的一项随机对照实验,研究简介,研究目的：通过Monte Carlo模拟法评估碳青霉烯间断给药与持续给药在重症肺炎患者体内的PK/PD特点研究方法：患者给药方案：20例患者随机接受碳青霉烯间断给药(1g q8h，给药40min)或连续给药(首剂1g ，给药40min，4h后2g/24h连续给药)，均给药3天血液标本采集：给药前及给药后4、10、16、22、46、70h采集血液标本，检测药物在患者体内的药代动力学参数药效学分析：采用Monte Carlo模拟法评估特定MIC值的目标达成率,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310,碳青霉烯连续给药可获得更高的平均血药浓度,碳青霉烯浓度(mg/L),给药后时间(h),连续给药组(n=10)间断给药组(n=10),给药后10-70h，连续给药组的平均血药浓度达8.653.54mg/L，所有患者的平均血药浓度均2mg/L,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310,导致感染的病原体：连续给药组：鲁菲不动杆菌(n=1)、肠杆菌科细菌(n=6)、铜绿假单胞菌(n=3)；间断给药组：肠杆菌科细菌(n=8)、铜绿假单胞菌(n=1)、鲍曼不动杆菌(n=1),碳青霉烯间断给药(1g q8h)或连续给药(首剂1g ，之后2g/24h)对导致院内感染的大多数病原体均可获得较好的抗菌活性当病原体的MIC值较高时，碳青霉烯连续给药可能获得更好的抗菌活性,Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310,碳青霉烯治疗VAP的PK/PD评估,Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,碳青霉烯在呼吸机相关肺炎患者2h或0.5 h持续输液的药效学对比,研究方法,研究目的：对比碳青霉烯2h或0.5h输注在VAP患者体内的TMIC时间研究方法：入选年龄18岁的VAP患者，患者均接受三种不同碳青霉烯给药方案：0.5g 0.5h输注 q6h 给药24h； 0.5g 2h输注 q6h 给药24h； 1g 2h输注 q6h 给药24h评估参数：评估参数包括：最大血浆浓度(Cmax)、最小血浆浓度(Cmin)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常数(kel)、浓度-时间曲线下面积(AUC)、总清除率(CLToT)、分布容积(V)、 血药浓度4倍MIC的时间(T4MIC),Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,延长碳青霉烯输注时间可获得较高的平均血药浓度,给药1h后，碳青霉烯1g 2h输注具有较高的平均血药浓度,平均血浆浓度(mg/L),时间(h),碳青霉烯0.5g 0.5h输注,碳青霉烯1g 2h输注,碳青霉烯0.5g 2h输注,Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,与0.5h输注相比，碳青霉烯2h输注TMIC的时间更长当MIC=4mg/L时，碳青霉烯1g 2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的60%研究表明，对于MIC=4mg/L的病原体感染，可采用碳青霉烯1g q6h 给药2h的给药方案,比阿培南国内最新上市的碳青霉烯,美罗培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍宁，日本三共）,亚胺培南,硫霉素,1994年,1985年,1980年,1976年,2002年,2008年,比阿培南（日本上市）厄他培南(怡万之,默沙东）,比阿培南（天册，正大天晴）,亚胺培南/西司他丁（泰能，默沙东）,四种碳青霉烯结构分析,亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,比阿培南,第一代碳青霉烯,无1-beta甲基,第二代碳青霉烯，增加1-beta甲基,1位甲基,C2位：三唑阳离子,在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑阳离子，左侧链为三水化合物。,三水化合物,比阿培南的结构式与PK/PD,独特的结构带来独特的优势,1甲基,增加了对肾脱氢肽酶-1(DHP-1)稳定性,因而只需单方使用,三唑阳离子,增加了对细菌膜的穿透性对G-菌(特别是铜绿假单胞菌)抗菌力增强降低肾毒性由于更难与-氨基丁酸受体(GABA)结合,中枢安全性更高,新碳青霉烯类抗生素比阿培南 中国临床药理学杂志第21卷第5期,PD比阿培南抗常见G-是亚胺培南的14倍,Ref: Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377384,PD促使中性粒细胞吞噬铜绿作用更强,Ref：新鮮分離緑膿菌薬剤感受性生体防御因子相互作用 日本化学療法学会雑誌2004；VOL.52 NO.1,发光指数,亚胺、帕尼、美罗、比阿培南对人体中性粒细胞对铜绿假单胞菌MSC399的吞噬作用影响比较，比阿培南显示更强的促进作用，与帕尼、美罗培南比较有显著差异。,PD抗鲍曼不动杆菌是亚胺培南的2倍,Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis，Vol. 13, 1994 ,521523,PK 比阿培南靶组织穿透能力高,Ref:Respiratory Medicine (2006) 100, 324331,试验性胸膜炎：与其他碳青霉烯类相比,比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高,PK胰腺炎（动物）血浆和胰腺中的药物Cmax，AUC高于亚胺培南,Pancreas 2008;36:125132,PK良好的脑脊液移行性,参考文献：日本化学疗法杂志，1994，47-7，869872,葡萄球菌性脑膜炎家兔模型中静脉注射给予100mg/kg药物后几种-内酰胺类药物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明显高于美罗培南,36,碳青霉烯延长滴注时间增加组织穿透性,Cmax（ug/ml),AUC（ug*h/ml）,肺组织穿透性（%）,Eiki Kikuchi, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2009：27992803,比阿培南的PK/PD优化治疗,蒙特卡洛模拟评估比阿培南治疗革兰阴性菌感染给药方案中华临床感染病杂志，2016,比阿培南的PK/PD优化治疗,蒙特卡洛模拟评估比阿培南治疗革兰阴性菌感染给药方案中华临床感染病杂志，2016,比阿培南的PK/PD优化治疗,蒙特卡洛模拟评估比阿培南治疗革兰阴性菌感染给药方案中华临床感染病杂志，2016,2016-日本JAID/JSC感染性疾病治疗指南,Mikasa K, et al. J Infect Chemother. 2016 Jul;22(7 Suppl):S1-S65.,2016-日本JAID/JSC感染性疾病治疗指南,Mikasa K, et al. J Infect Chemother. 2016 Jul;22(7 Suppl):S1-S65.,2016-日本JAID/JSC感染性疾病治疗指南,Mikasa K, et al. J Infect Chemother.