gsk代谢综合征新标准及t2dm控制.ppt

代谢综合征新诊断标准及2型糖尿病的全面控制 代谢综合征定义及TZD的作用2型糖尿病控制全面达标及TZD的地位临床病例分析 卫生部北京医院迟家敏 代谢综合征定义及TZD的作用 代谢综合征的工作定义 1999年WHO修正的工作定义胰岛素抵抗研究欧洲组 EGIR 1999年定义NCEPATPIII的2001年定义美国临床内分泌医师协会 AACE 2003年定义中国糖尿病学会 CDS 2004年诊断标准2005年IDF全球统一定义 WHO 1999 代谢综合征的工作定义 基本要求 糖调节受损或糖尿病及 或胰岛素抵抗 背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下 尚有下列2个或更多成份 动脉压增高 140 90mmHg血浆甘油三酯增高 1 7mmol L及 或低HDL C 男性0 90 女性 0 85及 或BMI 30kg m2微量白蛋白尿 20mg min或白蛋白 肌肝 30mg g NCEP ATPIII诊断代谢综合征的标准 具备下列3个或更多指标空腹血糖 110mg dl血压 130 85mmHg甘油三酯 150mg dlHDL C男性102cm女性 88cm ClinCardiol2002Mar 25 3 89 90 CDS 2004 代谢综合征的工作定义 超超重 肥胖BMI 25 0kg m2高血糖空腹血糖 6 1mmol l 110mg dl 及 或糖负荷后血糖 7 8mmol l 140mg dl 及 或已确诊为糖尿病并治疗者高血压收缩压 舒张压 140 90mmHg 及 或已确认为高血压并治疗者血脂紊乱TG 1 7mmol l 150mg dl 及 或HDL C男性 0 9mmol l 35mg dl 或女性 1 0mmol l 39mg dl 具备以下四个组成成份中的三个或全部者 IDF 2005 关于代谢综合征的定义 必备条件 中心性肥胖 中国人WC 男性 90cm 女性 80cm合并以下四项指标中任两项 TG升高 150mg dl 1 7mmol L 或已接受针对此脂质异常的相应治疗HDL C降低 男性 40mg dl 1 03mmol L 女性 50mg dL 1 29mmol L 或已接受相应治疗血压升高 收缩压 舒张压 130 85mmHg 或已接受相应治疗或此前已诊断高血压空腹血糖升高 空腹血糖 100mg dl 5 6mmol L 或已接受相应治疗或此前已诊断2型糖尿病 代谢综合征及其各个组分的发病机制很复杂 目前尚未充分了解中心性肥胖和胰岛素抵抗是被公认的重要致病因素起因于肥胖 核心是胰岛素抵抗所产生的多种代谢异常成分聚集于同一个体 并以心血管疾病和 或2型糖尿病为临床终点的病理状态称为代谢综合征 MS 过去又称为胰岛素抵抗综合征或X综合征 中心性肥胖 用WC与WHR测定的中心性肥胖是2型糖尿病的强烈预测因子 不管由BMI测定的全身肥胖情况如何WC对2型糖尿病发生的预测能力优于WHRBMI与WC对评测健康危险因素时均有价值 临床与流行病学研究时二者最好同时测定WC应使用较低的界值 AmJClinNutr2005 81 1AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare1998 21 310 314 2Beck NielsenH75 66 79 胰岛素抵抗的定义 胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起 机体对胰岛素生理作用的反应性降低 主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损1 即胰岛素敏感性降低 主要部位在肝脏 肌肉和脂肪组织 使糖耐量受损并最终导致糖尿病 胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素 葡萄糖代谢障碍 高血压 肥胖 血脂紊乱等 统称代谢综合征 4 胰岛素抵抗的检测方法 正常血糖 高胰岛素钳夹技术间歇采样静脉葡萄糖耐量试验 FSIGT 稳态模式评估法 HOMA IR OGTT的数学建模 HOMA法对胰岛素抵抗程度的评估 HOMAIR胰岛素 U ml x血糖 mmol L 胰岛素抵抗 22 5 胰岛素抵抗指数 胰岛素敏感的正常个体 该指数通常是2 5左右胰岛素抵抗严重的个体该指数可大于82 5 8之间的个体则已经存在不同程度的胰岛素抵抗糖耐量受损 IGT 的个体为4 3 5 22型糖尿病人为8 3 9 5 中国成年人代谢综合征患病率 IDF标准 中国成年人代谢综合征患病人数 估计的患病人数 百万 中国成年人群代谢综合征按年龄与性别患病率 患病率 年龄 岁 代谢综合征的治疗 一级干预 促进健康的生活方式中度热量限制 第一年体重下降5 10 中度程度增加运动量改变饮食结构二级干预 生活方式干预效果不佳且具有高度CVD危险者应给予药物治疗调脂 降低TG ApoB及非HDL C 升高HDL C 降低LDL C降压 血压 140 90mmHg应接受治疗 如果合并DM者 血压 130 80mmHg应接受治疗降低胰岛素抵抗和高血糖确实需要一个针对代谢综合征作为一个整体的对因治疗 从而减少危险因素的危害及长期代谢异常对心血管方面的不良后果 胰岛素增敏剂在治疗代谢综合征的作用 以马来酸罗格列酮 文迪雅 为例对代谢综合征中血压的治疗作用对代谢综合征中血脂异常的影响对代谢综合征中心性肥胖的治疗 AdaptedfromStJohnSuttonM etal DiabetesCare2002 25 2058 2064 收缩压 舒张压 与GLY相比 24小时动态血压的变化 mmHg 3 2 1 0 1 2 3 4 文迪雅 8mg 天 n 63 GLY 平均10 5mg 天 n 66 5 P 0 05与GLY相比 误差线 SD 文迪雅治疗2型糖尿病对血压的影响 n 203治疗52周 LDL C水平随时间变化情况 Errorbars SE givenindivideddoses Study080 100 weekcompleteranalysis MurphyKJetal ENDO2000 abstract1827 dataonfile 平均LDL水平 mg dL 治疗周数 0 12 28 40 52 64 76 88 100 0 100 110 120 130 140 150 160 罗格列酮8mg 天 n 42 格列苯脲 n 35 HDL C水平随时间变化情况 Errorbars SE givenindivideddoses Study080 100weekcompleteranalysis Murphyetal ENDO2000 abstract1827 dataonfile 治疗周数 平均HDL水平 mg dL 罗格列酮8mg 天 n 45 格列苯脲 n 35 0 12 28 40 52 64 76 88 100 0 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 LDL颗粒大小测定 治疗1年后LDL ApoB比值变化 RSG8mg day n 185 RSG4mg day n 190 GLY n 198 致密 氢而疏松 罗格列酮与格列苯脲比较 GLY glyburide RSG rosiglitazone mean errorbarsat95 CI givenindivideddailydoses dataonfile 文迪雅对脂肪分布的影响 观察16周数据 CareyDG Diabetologia2000 43 Suppl1 A68 肝内脂肪 MRI 文迪雅使内脏脂肪下降 罗格列酮降低血清CRP TZD对代谢综合征诸组分的影响 2型糖尿病控制的全面达标及TZD的地位 1AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2004 27 S15 S35 2AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2002 25 S35 S49 3AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists EndocrinePract2002 8 Suppl 1 40 82 4EuropeanDiabetesPolicyGroup DiabetMed1999 16 716 730 ADA AACE及IDF血糖控制目标 NA 110 150 睡前血糖 140 180 餐后血糖 110 90 130 空腹 餐前血浆葡萄糖 生化指标 AACE3 ADA1 2 IDF4 Europe mg dl mmol l mg dl mmol l mg dl mmol l 6 0 5 0 7 2 10 0 6 5 7 HbA1c 6 5 110 6 0 NA NA 6 0 8 3 7 8 NA NA NA 仅仅1 3糖尿病患者HbA1c达标 尽管强化治疗 血糖仍未达标 PatientsachievingtreatmentgoalsintheSteno 2Study HbA1c 6 5 TC 175mg dl TG 150mg dl SystolicBP 130mmHg DiastolicBP 80mmHg Meanfollow up 7 8years 15 3 72 22 58 46 46 19 72 60 GaedeMD etal NewEnglJMed2003 348 383 393 血糖达标的主要障碍 长期坚持饮食及运动的困难缺乏对治疗药物的了解 最大剂量不一定是最佳剂量 未针对基本病因治疗治疗手段相对保守担心药物副作用病人治疗顺应性差 擅自停药等 低血糖基层保健系统不完善 长期坚持饮食及运动的困难 强调饮食及运动作为非药物治疗的重要是正确的 这种治疗是药物治疗的基础 应该有很好的疗效然而 这种治疗有高度的不确定性坚持生活方式治疗本身是比较困难的 一些病人是难以长期坚持的 最大的单药剂量并非最佳治疗剂量 缺乏对药物治疗的了解 AdaptedfromGarberAJetal AmJMed1997 103 491 497 FPG 与安慰剂比较 P 0 054 P 0 01 P 0 001 与安慰剂的差别 mg dL 100 80 60 40 20 0 500 1000 1500 2000 2500 HbA1c 2 5 2 1 5 1 0 5 500 1000 1500 2000 2500 二甲双胍剂量 mg d 与安慰剂的差别 0 二甲双胍2000mg d降低血糖疗效优于2500mg dl而胃肠道的反应却较2500mg dl明显减少 2型糖尿病 针对2型糖尿病的内在因素 胰岛素抵抗和 cell功能障碍 AdaptedfromDeFronzoJ Diabetes1998 37 667 687 胰岛素抵抗 肝糖输出 葡萄糖摄取 cell功能障碍 胰岛素分泌受损 遗传易感性肥胖 缺乏锻炼的生活方式 胰岛素抵抗胰岛素分泌好 胰岛素敏感胰岛素分泌好 胰岛素敏感胰岛素分泌低 发生糖尿病个体按基线胰岛素抵抗和胰岛素分泌分层 AdaptedfromHaffnerSM etal Circulation2000 101 975 980 SanAntonioHeartStudy baselinestatusforinsulinresistanceandinsulinsecretioninthoseconvertedtotype2diabetesduring7 yearfollowup n 195 胰岛素抵抗胰岛素分泌低 54 16 1 5 28 5 7 6 9 8 HbA1c 10 OAD单药 饮食 OAD联合 OAD 基础胰岛素 高血糖的保守治疗 传统逐步增药方法 OAD单药增量 糖尿病病程 OAD 每日多次注射胰岛素 传统保守治疗的危害性 从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误HbA1c水平升高非常明显 高血糖时间的不可接受的延长 并发症的产生及其进行性恶化加重胰岛素抵抗和 或胰岛细胞功能的进一步恶化长期服药使医疗费用不必要的增加 应用抗糖尿病药物应思考的几个问题 疗效副作用效 价比 影响磺脲类 格列奈类阿卡波糖双胍类TZDs肝酶升高 肝细胞损害 罕见 乳酸酸中毒 胃肠道不适 低血糖 贫血 水肿 体重增加 监测指标肌酐肝功能肌酐肝功能乳酸血象 口服降糖制剂的安全性 服药次数与病人的依从性 SkaerTL etal ClinTher 1993 15 905 911 CurrTerRes 1993 53 256 264 服药依从性与血糖控制的关系 定期监测各项指标 包括HbA1c AdaptedfromLieblA Diabetologia2002 45 S23 S28 在欧洲糖尿病费用研究中监测HbA1c或血压的比例 Type2 CODE 2 Study 64 81 HbA1c 血压 50 60 70 80 90 100 6月中至少监测一次的病人百分数 CanadianandAmericanDiabetesAssociations Diabetesmustbepreventedsooner anddiagnosedearlier CanadianDiabetesAssociation 2003 AmericanDiabetesAssociation DiabetesCare2003 26 S28 S32 Andoncediagnosed alltypesofdiabetesmustthenbemanagedmuchmoreaggressively Diet 糖尿病病程 7 6 9 8 HbA1c 10 血糖控制积极的治疗方法 尽早药物治疗 尽早联合治疗 小结 糖尿病治疗结果如何提高 针对2型糖尿病病理生理的内在病因 胰岛素抵抗 cell功能障碍在没有低血糖的前提下血糖控制达标有效而持久从目前传统逐步增药治疗模式转变为早期 积极的联合治疗模式使用更简单的治疗方案增加依从性针对内在的心血管危险因素 代谢综合征的组分 单用二甲双胍血糖不达标的患者 应加用罗格列酮或者加量 EMPIRE研究EscalationofMetformintheraPyvsInitiationofRosiglitazoneEarly InzucchiSE JAMA2002 287 360 372 改善血糖控制 二甲双胍 一定的胰岛素增敏作用主要降低肝糖原输出进入血液 罗格列酮 直接针对胰岛素抵抗增加葡萄糖摄取 主要部位 肌肉 罗格列酮 二甲双胍 不同作用机制相叠加 EMPIRE研究的实验设计 二甲双胍逐渐加量到1克 天n 842 口服降糖药的洗脱期 罗格列酮 二甲双胍 1克 天 n 384 罗格列酮和二甲双胍双盲试验 二甲双胍加量 二甲双胍 1克 天 n 382 4 7周 导入期 洗脱期 2周 治疗期 24周 GlaxoSmithKline EMPIREStudy Dataonfile 2003 HbA1c 8 05 HbA1c 7 97 N 635患者治疗24周单用二甲双胍1g 天所有患者血糖控制均不佳 P 0 05vs MET1g 天 MET1g 天 误差柱 95 可信限 罗格列酮 次极量二甲双胍与二甲双胍剂量递增的对照研究 EMPIRE研究 达标情况 RosenstockJ etal Diabetes2004 53 Suppl 2 A144 145 25 9 0 10 20 30 40 50 60 HbA1c达标患者百分比 AACE IDF达标值 6 5 ADA达标值 7 二甲双胍1g 天 二甲双胍1g 天n 313 二甲双胍1g 天 罗格列酮8mg 天n 322 38 5 45 55 罗格列酮 次极量二甲双胍与二甲双胍剂量递增的对照研究 EMPIRE研究 不良事件 与基线相比 DHSI得分平均变化值 n 277269 肠道易激综合症 腹泻 DHSI 患者问卷调查 DHSI 消化健康状况评估手段 是一种有效的胃肠道症状问卷表 分值范围 0 100 P 0 01vs 基线值 P 0 01vs 二甲双胍1g 天 二甲双胍1g 天 DiraniR etal Diabetes2004 53 Suppl 2 A122 GlaxoSmithKline EMPIREStudy Dataonfile 2003 低血糖不良事件 0 1 2 3 4 至少发生一次不良事件的个体 n 384382 二甲双胍1g 天 二甲双胍1g 天 二甲双胍1g 天 罗格列酮8mg 天 5 0 10 20 30 二甲双胍1g 天 二甲双胍1g 天 二甲双胍1g 天 罗格列酮8mg 天 磺酰脲类单药治疗血糖不达标患者 加用罗格列酮或者递增剂量 RESULT研究RosiglitazoneEarlyvsSULfonylureaTitration InzucchiSE JAMA2002 287 360 372 磺酰脲类 促进胰腺胰岛素分泌 罗格列酮 改善血糖控制 罗格列酮 磺酰脲类 不同作用机制相叠加 直接针对胰岛素抵抗增加葡萄糖摄取 主要部位 肌肉 RESULT 罗格列酮早期和磺脲类逐渐加量 对照研究 第一项为期2年 随机化 双盲 平行组研究 试验对象为老年2型糖尿病患者 这些病人单用格列吡嗪 GLIP 治疗效果不好比较磺脲类药物 SU 逐渐加量到最大剂量和磺脲类半数最大剂量 罗格列酮 RSG 的效果比较安全性和耐受性主要目的SU半数最大剂量 罗格列酮和SU逐渐加量到最大剂量两种方案的持续时间按达到控制目标逐渐加量的策略 Dataonfile study135 GlaxoSmithKline RESULT 研究设计 筛查 导入期4周 GLIP10mgbid 随机分组 GLIP20mgbid 安慰剂qd 研究终点 治疗期2年 GLIP10mgbid RSG4mgqd FPG 126mg dL并 250mg dLSU治疗3个月1 4 1 2最大剂量SU 2个月 格列吡嗪逐渐加量到20mgbid Dataonfile study135 GlaxoSmithKline RosenstockJ etal DiabetesMetab2003 29 4S247 4S248 Poster2278presentedatIDF2003 RESULTStudy RSG SU使HbA1c达标率增加 SU逐渐加量 安慰剂 RSG SU ITTpopulation responderstatusevaluatedatlaston therapyHbA1cvalue N 225 RESULT 半数最大剂量SU早期加用罗格列酮可延缓血糖控制失败 ITT人群 Dataonfile study135 GlaxoSmithKline 生存期分布函数 周 1 1 5 7 3 2 3 2 0 00 27例失败 3 风险比 0 048P 0001 0 0 1 0 0 0 0 1 0 2例失败 0 60 0 65 0 70 0 75 0 80 0 85 0 90 0 95 1 00 GLIP N 110 0 6 12 24 18 42 32 64 52 88 76 104 96 如何达到并维持HbA1c控制目标 与二甲双胍 磺脲类单独应用相比 加用罗格列酮改善血糖更持久罗格列酮减轻胰岛素抵抗 改善 细胞的功能早期加用罗格列酮联合治疗 可获得血糖的改善更多比例患者获得HbA1c 7 的目标与大剂量的二甲双胍单用相比 可改善胃肠道耐受性与大剂量磺脲单用相比 能提高胰岛素敏感性 改善 细胞功能 延缓疾病进展 罗格列酮 达标及超越 高质量达标HbA1c 6 5 RS MF 低血糖无忧的组合尽早尽可能消灭高血糖保护至恢复 细胞功能RS SU RS INS力助血糖达标降血糖以外的作用 全面打击胰岛素抵抗综合征 早期足量全程联合 2型糖尿病治疗中如何合理使用文迪雅 文迪雅是 型糖尿病病人的一线基础用药 新诊断的肥胖病人 单用 或早期联用药 血糖控制不佳 HbA1c 6 5 的肥胖 型糖尿病病人及非肥胖的伴有代谢综合征 高血压 血脂紊乱 的2型糖尿病病人的首选加药 中国糖尿病防治指南 2004年 临床病例分析 病例 唐某 女性 57岁糖尿病病程6年 2004 3 24 2002 10外院开始胰岛素治疗 血糖控制不佳 FPG10mmol L 2h BG可达20mmol L2004 2在某院予皮下注射胰岛素 每日量79u 47u 32u 并予文迪雅8mgqd 二甲双胍0 5tid 血糖仍控制不佳 FPG10 17mmol LB