铁代谢与心血管损伤的研究进展

铁是人体所必需的微量元素，在许多生理生化过程中发挥着重要作用。以往对铁与健康关系的研究多注意铁缺乏的危害，近年来有关铁过负荷引起的健康问题尤其是心血管损伤相关疾病越来越引起人们的关注。已有研究表明，体内铁过负荷与心血管损伤相关疾病的发生显著相关1，铁过负荷是导致心血管损伤相关疾病发生的一种重要因素。本文就心脏铁代谢及其与心血管损伤相关疾病的关系进展作一综述。1  铁的含量及生理作用铁是人体必需的微量元素之一，正常人体含铁量男性平均约 3.8 g，女性约 2.3 g，男性稍高于女性。体内的铁按其功能可分为必需与非必需两种。必需铁占体内铁总量的70%，存在于血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶类、辅助因子和运输铁中；非必需铁则作为体内的储备铁，主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在于肝、脾和骨髓等器官组织中。正常生理条件下，细胞通过转铁蛋白 转铁蛋白受体途径获得铁，并将大部分摄取的铁供给线粒体，用于细胞色素和肌红蛋白等血红素蛋白以及含铁酶等非血红蛋白的合成；其余部分则合成铁蛋白。与其他组织一样，在心脏中也存在着大量与铁的摄取、转运、储存及利用有关的蛋白，所以心肌能够快速、有效地利用胞浆内的铁。当机体铁含量超过铁蛋白的贮存能力时，铁首先贮存在网状内皮系统直到饱和2，然后过量的铁积累在心脏等器官，当这些器官中的自由铁含量高于该器官的安全贮存能力时就会产生毒性反应，最终使该器官功能紊乱。铁的主要生理功能3包括：(1)合成血红蛋白和肌血红蛋白；(2)构成各种酶的必需成分；(3)参与 DNA 的合成；(4)参与细胞的增殖；(5)参与电子传递；(6)参与激素的合成或增强激素的作用，使各种激素与维生素有不同的特异功能；(7)维护机体正常免疫功能，铁能增强中性粒细胞杀菌及吞噬功能，维护 T 细胞和 B 细胞增殖、分化及抗体的产生。2  铁转运相关蛋白在心脏铁代谢中的作用心脏铁代谢的平衡取决于心脏铁转运相关蛋白，由于这些蛋白的正常表达和相互协作，心脏铁水平才得以保持在正常的生理范围内。心脏铁摄取和转运可通过转铁蛋白受体依赖途径和非转铁蛋白受体依赖途径介导。转铁蛋白 (transferring，Tf) 和转铁蛋白受体 (transferring receptor，TfR) 途径：在转铁蛋白受体依赖途径中，三价铁首先与 Tf 结合，两者的结合物再与细胞表面的 TfR 结合，之后经过内吞、酸化、释放和移位等步骤进入胞浆，最终被细胞利用，合成血红蛋白及其他物质。近年来，人们发现铁转运相关蛋白 DMT1、Dcytb、FP1、CP 和 HP 在心脏内均有表达4，并且 HP 在心脏中表达极高5，因此推测心脏内可能存在类似小肠铁吸收的非转铁蛋白受体途径。小肠的三价铁首先在 Dcytb 的作用下还原成二价铁，再由 DMT1 将其由肠腔转运入小肠绒毛上皮细胞内，进入细胞内的铁一方面可以储存在细胞内，还可以通过 HP与小肠基底膜的膜铁转运蛋白 FP1 共同作用将铁由肠上皮细胞释放进入血液循环。3  铁在自由基介导的脂质过氧化形成中的作用OH是体内最具有损伤性的自由基，机体的 OH基本上都是由 O2 和 H2O2 在过渡态金属铁存在下通过 Fenton 反应、HaberWeiss 反应所产生。OH也是脂质过氧化作用的主要引发剂，而心肌细胞内铁增加可引起心肌功能受损和脂质过氧化程度增高6。心肌线粒体经 H2O2/FeSO4 体系产生 OH以后，用自旋捕捉剂 4POBN 和 ESR 可成功地检测到脂类自由基，表明 OH这种异常活泼的反应粒子通过特有的链锁式反应，攻击心肌线粒体脂双层磷脂中丰富的不饱和脂肪酸，产生脂质过氧化，从而导致心肌线粒体膜脂物理状态的变化，这些微观物理状态的变化会导致线粒体膜功能的损伤，如通透性、物质转运、信号的传递等，氧化磷酸化效率和呼吸控制率的显著降低反映了线粒体膜能量转换功能的异常。线粒体结构和功能的破坏会进一步影响整个细胞的结构和功能，最终导致细胞死亡及组织坏死7。4  人体铁过负荷引起的心脏病理变化各种原因所导致的人体铁过负荷临床并不罕见，往往会损伤机体各个系统，早期即可伤及心脏。一般认为，铁引起心血管疾病是通过低密度脂蛋白的氧化和内皮功能紊乱造成的8。在心肌细胞水平上，铁沉积在心肌细胞及间质细胞内，而心脏神经细胞及血管内均未见铁的沉积。铁的沉积会引起心肌细胞动作电位幅度降低、钠电流内流减弱、暂时性外向钾电流增加，同时会引起心肌细胞坏死，心肌纤维消失并导致间质纤维化和局灶性钙化。心脏铁沉积过多的病人往往产生心律失常，包括阵发性房性心动过速、房扑、房颤、室性早搏、房室传导阻滞等症状。超声波检测发现，心脏铁沉积患者左心房及其他房室的扩大，收缩功能失调。体内总铁的轻度升高与心肌梗死呈正相关，铁能够使低密度脂蛋白氧化从而加剧了动脉粥样硬化。5  铁含量与心血管损伤的关系5.1  心肌缺血再灌注损伤  冠状动脉痉挛性缺血数分钟后，冠状动脉再舒张时，局部再灌注可以触发心律失常，并认为是引起心脏猝死的原因之一。铁催化的自由基形成在再灌注损伤中起重要作用，当心肌组织灌流时，随着氧的大量增加，氧自由基生成增加，加重了细胞自由基清除负荷，引起细胞膜离子泵活性受损，局部电生理紊乱，影响心脏传导系统，触发严重的室性心律失常。Ambrosio 等采用 langendorff 方法在离体兔心脏实验中证明铁在心肌缺血再灌注损伤中起重要作用，在缺血预处理的研究中发现短暂缺血时可引发心肌铁含量降低，这可能是心肌对缺血 再灌注损伤的应激保护机制，即保护心肌减轻其后再灌注性损伤。心肌缺血引起的心肌坏死主要发生在缺血后的再灌期，心肌梗死动物模型再灌注过程中，有 60%的心肌遭到破坏，高铁饮食可以加重这种损伤9。而铁鳌合剂去铁敏则能减轻或清除铁对心脏的毒性作用，降低心律失常发病率，改善心脏功能。5.2  冠状动脉粥样硬化  冠状动脉粥样硬化即由冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。目前已证明，血清铁含量与冠心病的致病因子 CRP 的表达显著相关10。低密度脂蛋白 (low density lipoprotein，LDL)和脂质过氧化是导致脉管系统粥样斑块形成的主要原因。氧化的 LDL 引发巨噬细胞内吞大量脂质后称为泡沫细胞，并在血管内皮下聚集形成斑块，引起血管损伤。Niederau 研究显示，动脉粥样硬化部位的铁离子具有促进动脉脂质过氧化损伤，主动脉铁的沉积量与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关11。LDL 的氧化是动脉硬化早期发病的表现，具有铁依赖性。动物实验亦证明，高铁饮食可增加 LDL 的脂质过氧化，而低铁饮食则相反。5.3  蒽环类抗癌抗生素引发的心肌毒性的作用  蒽环类抗癌抗生素(阿霉素、DOX、柔红霉素、DNR、表阿霉素、EPI、4 去甲氧柔红霉素、IDA、丝裂蒽醌、MIT 等)被广泛应用于治疗各种实体瘤、淋巴瘤及白血病。蒽环类抗生素一般通过结合并破坏 DNA 以达到抗肿瘤的作用，但是使用阿霉素化疗的患者常因为铁代谢产生的自由基而导致心肌中毒，并对心脏功能损伤呈剂量和时间依赖性关系12。用阿霉素处理的心肌发生钙超载，组胺的释放，从而影响心脏功能的调节。阿霉素可刺激氧合肌红蛋白自身氧化为高铁肌红蛋白，限制氧的储存和转运，引起心肌的毒性作用。许多铁螯合剂 (如 DFO) 不能阻断阿霉素的心脏毒性，是因为这些螯合剂不足以从阿霉素 铁复合物中获取铁。自由基的产生是蒽环类抗生素产生毒性的一个重要的调节因子，最近研究表明，铁螯合剂可以减弱这种毒副作用13。大鼠心肌细胞经过铁超载处理后，心肌中的乳酸盐脱氢酶的释放和心肌收缩力的减弱，表明蒽环类抗癌抗生素和铁具有协同作用14。组织铁含量与心肌功能紊乱的程度密切相关，因此，铁对心肌功能紊乱可能有直接影响作用15。5.4  遗传性血色素沉着病  遗传性血色素沉着病(hereditaryhemochromatosis，HH)是纯合子在第 6 对染色体 HLA 位点紧密连锁的常染色体隐性遗传病，该病会导致小肠铁吸收增加，铁贮积过多，主要沉积在肝、心、胰和其他内分泌器官的实质细胞，造成器官功能障碍，导致肝硬化、心力衰竭、糖尿病和垂体功能减退等疾病。80%90%患者的 HFE 基因发生 C282 Y 突变，HFE 蛋白功能异常，不能与 2 微球蛋白结合，使铁代谢发生异常16。大约 1/3 的 HH 患者死于心脏病变，并以心室肌病变为主。心脏铁沉积在 HH 患者中较常见，该疾病早期铁主要沉积在心外膜，随着疾病的发展，逐渐侵袭至整个心室壁，而心房肌中铁沉积较少，心脏的神经和脉管系统无铁沉积的现象。5.5   地中海贫血症   地中海贫血症 (thalassemia)  是一种常见的以骨髓无效造血为临床特征的遗传性溶血性贫血病，发病者广泛分布于世界各地。其病理机制是 球蛋白基因发生突变或者缺失，导致 球蛋白的合成受到抑制，血红蛋白四聚体 链/ 链之间在生成数量上失去平衡，不稳定的 球蛋白链积累，出现游离的、未结合的 或 血红蛋白链沉淀于红细胞膜上，引起氧化损伤，红细胞内抗氧化酶活性代偿性升高，导致红细胞内一系列生化代谢异常，从而导致早幼红细胞在骨髓及外周血循环中被破坏，因而不能有效的生成红细胞。虽然胞浆铁增加，但与红细胞的结合率下降，红细胞的寿命缩短，以至发生贫血。这种疾病的症状多种多样，多数纯合体病人依赖于输血治疗。输血过程中由于红细胞溶血产生的大量铁及饮食铁不能被吸收，便以铁蛋白和含铁血黄素的形式积累起来，形成心脏继发性铁超载， 地中海贫血症患者血清铁一般达到正常人的 1015 倍。肺动脉血压增高是造成 地中海贫血患者严重心衰的最初原因17。5.6  弗里德赖希共济失调  弗里德赖希共济失调(friedreichsataxia，FRDA)是一种常染色体隐性遗传病，其发病原因可能是由于 frataxin 基因突变，导致线粒体内铁积聚所致4。frataxin 蛋白位于线粒体上，在富含线粒体的组织(如心肌、肝脏、骨骼肌等)中高表达18，其确切机制尚不清楚。通过对酵母 frataxin homologue 1 (YFHl) 的基因敲除研究显示，frataxin 可能在调节线粒体内铁的水平、铁硫蛋白的合成或组装以及调节线粒体 DNA 或线粒体抗氧化防御方面发挥作用19。FRDA 患者心脏受损及亚临床受损较常见。其中心脏扩大是典型的改变，伴有心室壁及室间隔增厚，心包黏连也较常见。显微镜下可见心肌肥厚，结缔组织增生，心肌细胞内铁沉积、炎症细胞浸润等。FRDA 患者典型的心电图异常包括普遍 T 波倒置以及心室肥厚的体征。6  小结心血管的损伤严重威胁着人类的健康，并日益表现出年轻化的趋势，因此对这类疾病的研究越来越得到关注。近年来的研究发现许多心血管损伤相关疾病是由铁代谢紊乱引起的或铁代谢紊乱能够加重病情20，而铁螯合剂可以有效地缓解这些症状。虽然过去的研究已对铁代谢有了基本的了解，但很多关于心脏铁平衡及其机制的关键问题仍不清楚。进一步开展心脏铁代谢的基础研究，将有助于我们了解心血管损伤相关疾病的发病机制，进而建立更有效的治疗方案。【参考文献】1 Ramakrishnan U，Kuklina E，Stein AD.Iron stores and cardiovascular disease risk factors in women of reproductive age in the United StatesJ. Am J Clin Nutr，2002；76：125660.2 Olson LJ，Edwards WD，McCall JT，et al.Cardiac iron deposition in idiopathic hemochromatosis：histologic and analytic assessment of 14 hearts from autopsyJ.J Am Coll Cardiol，1987；10(6)：123943.3 Testa U.Recent developments in the understanding of iron metabolismJ. Hematol J，2002；3：6389.4 陈莹莹，钱忠明.心脏铁代谢及其相关疾病研究进展J.中华心血管病杂志，2002；30(1)：5962.5 Rotig A，ChantrelGroussard  K，Munnich A，et al.expression_r study of genes involved in iron metabolism in human tissuesJ.Biochem Biophys Res Commun，2001；281：8049.6 陈莹莹，曹春梅，徐万红，等.铁负荷对离体大鼠心脏和分离心室肌心包的作用J.中国病理生理杂志，2002；18(8)：9857.7 杨志伟，杨法军，忻文娟.羟自由基对心肌线粒体膜的影响及硒的效应J.生物物理学报，1994；10(2)：3059.8 Kletzmayr J，Horl WH.Iron overload and cardiovascular complications in dialysis patientsJ.Nephrol Dial Transplant，2002；17(suppl 2)：259.9 Voogd A，Sluiter W，Eijk HG,et al.Low molecular weight iron and the oxygen paradox in isolated rat heartsJ.J Clin Invest，1992；90(5)：20505.10 Ki CS，Jin HK，Hun SS.Relationship of cardiovascular risk factors and serum ferritin with Creactive proteinJ.Archives  Med Res，2007；38:1215.11 Niederau C.Iron over load and atherosclerosisJ.Hepatology，2000；32(3)：6724.12 Bristow MR，Mason JW，Billingham ME,et al.Doseeffect  and structurefunction relationships in doxorubicin cardiomyopathyJ.Am Heart  J，1981；102(4)：70918.13 Seifert CF，Nesser ME，Thompson DF.Dexrazoxane in the prevention of doxorubicininduced cardiotoxicityJ.Ann Pharmacol，1994；28(9):106372.14 Gordeuk VR，Brittenham GM.Bleomycinreactive  iron in patients with acute nonlymphocytic leukemiaJ.FEBS Lett，1992；308(1):4 6.15 Puccio H.Recent advances in the molecular pathogenesis of Friedreich ataxiaJ.Hum Mol Genet，2000；9(6):88792.16 Sproule TJ，Jazwinska EC，Britto