GHB类似物和衍生物的化学合成工艺分析研究.doc

一：丁酸丁酯（MAB）的介绍与合成工艺：剂量：250-2500mg持续时间：6-12小时（取决于剂量）定性作用：该酯的作用主要是强力肌肉松弛作用，持续时间非常长。伴随的高度不如GHB所产生的高，尽管体细胞效应非常好。评论：如果用无水乙醇代替甲醇，下面的合成也可以用来制备EAB（4-乙酰氧基丁酸乙酯）。随着时间的推移，少量的甲醇在MAB的代谢中释放可能是无害的，EAB的毒性在文献中称为与GHB相同的球场。MAB的气味和味道很像石油醚。合成工艺：将80克-丁内酯和800克（4ml）98H2SO4溶解在1L锥形烧瓶中的5000ml甲醇中，静置一周，偶尔旋转。小心加入粉状碳酸钠，直到进一步添加不产生发泡，然后加入2克无水硫酸钠以干燥溶液。将溶液过滤，通过蒸馏至175除去过量的溶剂，弃去馏出物。将浓缩的残余物溶于2500ml水中，3200ml CHCl3萃取。萃取液用MgSO4干燥，抽吸过滤。通过蒸馏除去溶剂至130（除了不纯的氯仿，用MgSO 4干燥并再蒸馏，将馏分保留在160-162之间以重新使用）。残余物为淡黄色，缓慢倒入含有80g乙酸和100ml吡啶的10000ml圆底烧瓶中，将其夹在冰浴中。加完后，将塞子烧瓶放置过夜，允许冰融化。制备100ml浓盐酸（12M），100ml水和200g冰的溶液，并小心地加入。形成两层，加入100ml氯仿。水层用三份100ml三氯甲烷萃取，非水层与萃取液合并。用50ml饱和碳酸氢钠水溶液在分液漏斗中仔细处理提取物（大量CO2气体放出），然后摇动，除去水层。然后将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤。通过蒸馏至190将干燥的溶液从氯仿中除去（除了不纯的氯仿，并如上所述进行纯化）。残余物为约60ml的微黄色液体。这在水泵中蒸馏，丢弃了主要由吡啶组成的前驱体。酯在97-107下过去，透明，水白，折射率高。得到约35克纯的4-乙酰氧基丁酸甲酯。二：1,4-丁二醇二乙酸酯（BDDA）介绍与合成工艺：剂量：1-3ml持续时间：2-5h评论：气味非常漂亮，花哨，味道不好喝，像汽油一样。水溶性非常低。合成工艺：将20ml 991,4-丁二醇和45ml 98乙酸酐在100ml圆底烧瓶中混合，回流煮沸300分钟。将混合物倒入20ml水中，用270ml氯仿萃取，合并的氯仿萃取液用250ml饱和碳酸钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并通过蒸馏除去氯仿。然后用吸气真空蒸馏残余物，得到25ml DABD。三：反式-4-羟基 - 巴豆酸（T-HCA）介绍与合成工艺：剂量：与GHB类似。持续时间：与GHB类似。定性效应：与GHB类似。评论：T-HCA作为GHB受体激动剂比GHB本身更有效16，大多数T-HCA（反式-4-羟基-2-丁烯酸）衍生物比相应的GHB同系物4-CH3类似物为9，4-Ph类似物比GHB本身更有效27。4-C6H11类似物比GHB的效力低16，顺式-4-羟基 - 巴豆酸（C-HCA）是无活性的。T-HCA也被确定为中枢神经系统中的一种天然存在的物质，它不考虑T-HCA的理论，只是GHB的合成半刚性类似物，但作为可能的内源性受体配体，其也与GHB受体竞争，并可能拥有自己的具体功能。合成工艺：（1）向20g（0.23摩尔）巴豆酸（2-丁烯酸）在200ml无水苯中的溶液中加入45.6g（0.25mol）N-溴代琥珀酰亚胺。在搅拌下使溶液温和回流，并用0.5g（3.7mmol）2,2-偶氮二异丁腈作为自由基引发剂处理。继续回流60小时，将溶液冷却至60。滤出所得白色沉淀，真空蒸发滤液。将残余物用200ml四氯化碳溶解，将混合物冷却至30并过滤。真空蒸发滤液，得到38克由854-溴巴豆酸和其余未反应的起始物质组成的混合物。纯的4-溴巴豆酸可以通过石油醚的多次重结晶获得。（2）向12g（72mmol）4-溴巴豆酸在120ml水中的冷溶液中滴加240ml 2M KOH水溶液。加完后，将溶液依次加热回流560分钟（油浴温度技术qq3224964782），在冰浴中冷却，并用稀H 2 SO 4酸化。真空蒸发培养基，用乙醚萃取。干燥和蒸发溶剂后，残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用EtOAc:MeOH（97:3）的混合物洗脱，得到5.22g（71）纯T-HCA。从EtOAc重结晶后，发现mp为108。四：-羟基戊酸（GHV，4-甲基-GHB）介绍与合成工艺：用量：与GHB类似。时间：与GHB类似。评论：与GHB本身相比，GHV作为GHB受体激动剂的效力高15，几乎与T-HCA（反式羟基巴豆酸）。GHB的3-甲基衍生物（GHV是4-甲基衍生物）的效力高出7，4-苯基衍生物比GHB本身稍微更有效。合成工艺：轻轻加热将8克（0.2摩尔）氢氧化钠溶于50ml甲醇中，滤出一些不溶物。加入20克-戊内酯（0.2摩尔），与放热反应一样快，真空蒸发溶剂，湿干燥的皂液在干燥器上用CaCl2干燥。将粗产物在研钵中精细研磨，置于布氏漏斗中，用200ml丙酮洗涤，并在泵处尽可能地干燥。经过CaCl2干燥后，-羟基-戊酸钠，潮溶性，白色，脆皮和轻微肥皂粉，重26.9克（理论值的96），具有令人愉快的芳香气味，