五羟色胺制剂

五羟色胺制剂对脑损伤的康复,中国康复研究中心 朱镛连,简介（1）,5-HT的结构式源于处：尾部中缝核（）唇部中缝核（）所有中枢神经系统中只含的5-HT，且无法透过BBB，而需要脑内合成5-HT,简介（2）,5-HT受体开始分为类： 5-HT1 和5-HT2 取决于结合的位置。基础性受体则有种，更敏感地说则至少有14种5-HT亚型。5-HT的作用不同则取决于亚型受体，它可以是兴奋性或抑制性的，决定于受体在功能系统中的位置，并受其它神经递质调节。,5-HT的生理功能（1）,涉及到唤醒，经久不眠，注意力分散、奖赏与惩罚，睡眠与觉醒，情感状态、性行为，食欲与工作记忆。上述神经元在脑中产生慢，规律性放电并逐步越过唤醒-醒觉睡眠环路而在快速眼动（REM）睡眠期安静下来，它是由GABA能性输入而介导的。在肌肉张力增加时，5-HT被活化以促进活动输出，它协同着自主性和神经内分泌性功能并抑制在不同感觉通路信息过程。,5-HT的生理功能（2）,是焦虑和情绪的主要调节者。是一个主要的神经发生（Neurogenesis）担负者。 曾证实在齿状回继续产生新的神经元直至成年； 曾证实由于5-HT-1受体的活动可加强产生新的神经元； 曾证实在大鼠使用氟西汀后海马中神经元数增多； 即5-HT协同剂有可能加强运动输出的再组织。 即在海马损伤的神经元理论上可能再生新的组织。,5-HT的生理功能（3）,在TBI时加速/减速可以损伤许多上行投射系统的轴束，轴束损伤使额叶挫伤引起DA和5-HT功能减退，后者与大鼠的冲动行为有关。5-HT基因转运者5-HTTPr”S/L”多形态曾与人群中侵袭行为有关。,5-HT的生理功能（4）,可在学习和记忆上起重要作用，并与谷氨酸能性、DA能性、胆碱能性、GABA能性系统内部作用反应。有证据表明应用5-HT-2-A/C或5-HT-4受体协同剂或5-HT-1A或5-HT-3和5-HT-1B拮抗剂防止记忆障碍，对高级学习认知有利。5-HT-2a/2c和5-HT-4的拮抗剂或5-HT-1A或5-HT-3和5-HT-1B的协同剂则具有相反作用。5-HT-1B协同剂引起的学习缺失是可逆的。然而， 5-HT -1B相反的协同剂产生的增强学习并可逆转由胆碱能性拮抗剂产生的缺失。,5-HT的药理学,作用在5-HT系统的制剂可分为三类：三环抗抑郁制剂（TCA）选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）其他5-HT制剂：原发作用为抗抑郁制剂;其他制剂,5-HT制剂TCA（三环抗抑郁制剂）,分为二类：主要为5-HT能性TCA：氯米帕明（clomipramine）丙咪嗪（Imipramine）安米替林（Amitryptyline）,主要为NE能性TCA：普罗替林（Protriptyline）去甲替林（Nortriptyline）去甲丙咪嗪（Desipramine）,三环抗抑郁制剂(TCA) TCA作为非选择性单氨再摄取抑制剂活动着与抑制NA和5-HT再摄取进入单氨性神经元，具有抗ACH能性和抗组织胺能性作用，而有严重的副作用，限制了临床上的应用。在SSRI使用前用于许多脑损伤症状治疗，特别是对TBI均可收效。去甲替林对卒中后的抑郁有效去甲丙咪嗪对严重TBI后抑郁有效。TBI患者激动不安妨碍康复，用安米替林后17名中的12名得到安定。主要为NE能性的TCA作用为唤醒和促动、始动（initiation），用去甲丙咪嗪有效。,选择性5-HT能性再摄取抑制剂（SSRI）,SSRIs 开始量 建议量 最大量/日Fluvoxamine(氟伏沙明1977) 50mg 增至 200mg 最大剂量300mgFluoxetine （氟西汀 1978） 20mg 至 40mg 300mgParoxetine （帕里西汀1980） 20mg 至 40mg 60mgCitalopram （西酞普兰1980） 20mg 至 40mg 60mgSertraline （舍曲林 1988） 50mg 至 100mg 200mg,SSRIs (1),氟伏沙明 对NA和DA的抑制作用弱，对脑内Ach受体亲和力很低，不引起中枢及外周抗胆碱效应。对神经內分泌，C-V系影响小，无抗组织胺作用，适用于各种抑郁症和强迫症。也可用于伴有青光眼，前列腺肥大，心脏病抑郁症病人，癫痫，肝肾功能不全者慎用，与锂盐或色氨酸并用可增强5-HT效应。不良反应，早期常见悪心，呕吐，嗜睡，便泌，焦虑不安，厌食，震颤，运动减少，疲乏等。,SSRIs (2),氟西订抗抑郁作用与TCA相似，用时要加用抗焦虑药。不良反应:较小，恶心，失眠，头痛，口干，视物模糊，焦虑与震颤等，一般较轻，且多在开始数周内消决。,SSRIs (3),帕罗西订 为苯基哌啶类SSRI，抗抑制作用与TCA相似，不良反应小，适用于各种抑郁症，尤其适用于焦虑，睡眠障碍的抑郁症。对重型抑郁症有自杀意念的消除和预防作用较好。不良反应 :口干，悪心，呕吐，食慾减退，较少有失眠，嗜睡，乏力，多汗，性感减退，头痛，眩晕，震颤，心血管不良反应小，仃药要慢，与抗心律先常药相互作用要注意。,SSRIs (4),西酞普兰对老年抑郁症较好，与其他药物的相互作用很小。余曲林用于治疗各类抑郁症，强迫症，心境悪劣等。其抗组织胺及抗胆碱能作用较小。不良反应: 嗜睡，悪心，腹泻及大便不成形;口干，失眠，射精延迟。禁用于癫痫症。肝肾功能不良者慎用。,SSRIs（5）,1990年即正规应用于临床而成为治疗抑郁症的选择性药物。在肝中代谢，由肝和肾中排出。血浆中最高浓度一般在服后4-8小时。生物半衰期在24-36小时，稳态要1-6周，取决于特殊治疗和个体间的反应变化，因而其作用通常要在3-4周后才能见到，才能决定是否有效。,SSRIs（6）,SSRIs是有力的、高度选择性再摄取抑制剂，其活化物质和代谢物质很少，甚至无抗多巴胺能性、抗NE能性、抗组胺能性和抗Ach能性作用。SSRIs毒性甚低，血管心脏不良反应甚少，故对所有年龄的成人均适用，甚至用于治疗精神病。SSRIs通常建议要用3-6月，取决于症状的严重性。,SSRIs临床（1）,TBI后常见有抑郁症。Kreutzer在对721名TBI中发现42%病人有许多抑郁表现。疲乏感46%，失败感41%，不能集中38%。SSRIs可以减轻抑郁及相关症状、认知障碍，较单独自然恢复的好得多。对20名TBI抑郁，在服用Citalopram 20mg/d，与卡马西平600mg/d结合应用，抑郁和精神症状如对躯体过分关注、焦虑迟钝、易变情感经12周用药后，上述症状明显改善。（Perinio等）Fann等对15名TBI后重大的抑郁症患者，用非随机、单盲、安慰剂舍曲林治疗计3-4个月。Hamilton抑郁量表率，13名（87%）减分大于或等于50%（“反应”）与10名（67%）达到低于或等于7（“缓解”）。心理运动速度上、近期言词记忆上和一般认知上均有进步。,SSRIs临床（2）,SSRIs证实能成功地治疗情感上的不稳定，失去自我控制和病理性哭叫，其中尤以氟西汀为好。Nahas等对情感不能控制，不自主脸部表情和病理性的哭叫或大笑应用3种SSRIs：氟西汀、舍曲林和帕里西汀有快速戏剧性作用。SSRIs对强迫观念症、焦虑症、惊恐症及精神症状亦有效。,新的SSRIs抗抑郁制剂（1）（近10年新制剂）,新SSRIs 开始量 一日量 最大量/日Trazodone 氟哌三唑酮 （曲唑酮） 50mg 增至 200mg *2/d 400mg-600mgNefazodone 50mg 至 200mg *2/dMitrazepine (米氮平) 15mg 至 45mg 一次/d Venlafaxine 文拉法幸 （怡诺思） 37.5mg 至 150mg *2/d,新的SSRIs抗抑郁制剂（2）,Trazodone是5-HT再摄取的弱抑制剂，是5-HT-2a拮抗剂，对抑郁病人失眠特别有效。故TBI急性期有睡眠障碍者可广泛应用。它具有抗Ach能性、心血管不良作用和阴茎勃起限制了它的应用。如与nefazodone共用，可增强REM睡眠密度，后者可增强前者作用，其镇静作用亦较前者为少，亦不引起阴茎勃起。Nefazodone 是一个有力的5-HT-2a受体拮抗剂，一种弱的5-HT和NE再摄取抑制剂。对脑损伤和预防每日慢性头痛有效。,新的SSRIs抗抑郁制剂（3）,Mitrazepine和Venlafaxine具有对5-HT和NE的联合作用。主要用于治疗抑郁症和情绪障碍，对脑损伤群体作用尚未证实。Mitrazepine是中枢性活动的突触前Alfa 2拮抗剂，能增加NE能性传导；也是5-HT受体拮抗剂，增加5-HT传导；也是一种组织胺H1-拮抗剂，它属于NaSSA类(NA和5-HT选择性拮抗剂)有镇静作用，用于治疗睡眠障碍。对抑郁症作用迅速，不良反应少，可在一般人群中治疗抑郁症。,新的SSRIs抗抑郁制剂（4）,Venlafaxine是一个SnaRI,一种5-HT,NE和DA再摄取抑制剂。它突出的作用是迅速，优先用于闭经性抑郁症和全身性的焦虑症。无抗胆碱能性或抗组织胺性不良反应，故镇静作用较其他5-HT制剂小。它具有强的刺激作用，因而对脑损伤病人可引起唤醒作用。有心血管作用，不宜用于心肌梗死或不能控制的高血压。,新的SSRIs抗抑郁制剂（5）,Buspirone（丁螺环酮），对5-HT系统作用的制剂,是一种选择性解焦虑剂，也是一种弱的突触前DA协同剂，用于治疗TBI的激越作用。,Triptans是选择性的5-HT ID/IB-受体协同剂。对急性偏头痛非常有效，对外伤性头痛、偏头痛有效。,SSRI毒性综合征和不良反应,SSRI涉及到许多潜在药物间的反应，且因为这些药物的长半衰期因而加重不良反应。5-HT综合征：1960年首先报告，1991年分类作为5-HT综合征，曾有过动物模型。当氟西汀与单胺氧化酶抑制剂共用时发生可能性最大。对5-HT活性药物，本综合征可由单一剂量而发生。,5-HT综合征临床,症状可以非常不同，精神状态改变，神经肌肉异常与自主功能障碍是为特征。可有精神状态改变，激惹、肌阵挛与反射亢进、寒颤、僵硬、直立性低血压、精神错乱、多汗、震颤、腹泻与协同作用消失（突出）。须与精神药物性恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome,NMS）鉴别。其特征为高热和僵硬。与多汗，心动过速，血压波动，肌张力障碍，血清肌酸激酶高度增加，且可招致事死亡，不治疗死亡率25%。而5-HT综合征由肌痉挛、胃肠道障碍和低热作为一个典型表现而限定。治疗：支持疗法，维持水分，清除潜在的作用物。5-HT拮抗剂赛庚停有效。利培酮（resperidone维思通）对5-HT的致死作用有对抗反应。强有力的5-HT2a拮抗剂亦可应用。,5-HT撤药综合征（1）,迅速撤药后，可有严重的不安和奇异的想法。Rausenbaum在突然停服SSRIs，Paroxetine和Setraline治疗后，患者出现新的躯体和心理症状。Hindmarcle由服用Paroxetine突然撤药有急速的功能下降。,5-HT撤药综合征（2）,临床 为头痛、恶心、情绪低落、焦虑、失眠、嗜睡和眩晕。常较轻，但可发展成为严重，一般症状出现于停药一周内，常在3周内消失。致病因素 开始为5-HT一过性的失调， 5-HT受体下降， 5-HT突触突然减少所致，上述症状可由在使用SSRI制剂而迅速逆转或由缓慢减用制剂而避免，本综合征在氟西汀服用者较少发生。因为它半衰期长，故SSRIs停药要慢，要有计划。,5-HT其他不良反应（1）,每一种SSRI可产生恶心、腹泻、许多SSRI制剂可有低血钠症，还可有神经质、嗜睡、失眠和震颤。SSRI治疗时可有发作，狂躁和磨牙，也可有加重痉挛状态，氟西汀可有静坐不能样作用。许多SSRI可有性功能障碍不良反应，性欲减退，男性射精延迟，女性无性高潮，SSRI制剂可用于治疗早泄。氟西汀在某些病