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糖尿病基础知识及产品介绍 主要内容 糖尿病基础知识NN胰岛素产品介绍NN口服降糖药物介绍Q A 正常的葡萄糖代谢 血糖 王海燕主编 北京大学医学教材 内科学 北京大学出版社 P1108 食物摄取 肝糖原分解 其它营养物质转化 外周组织氧化分解 肝糖原合成 转化成其它营养物质 激素调节 来源 去路 调节糖代谢的激素 胰岛素 皮质醇肾上腺素胰高糖素生长激素生长抑素糖皮质激素儿茶酚胺甲状腺激素 作用最突出 降血糖激素 升血糖激素 廖二元主编 内分泌学 2004 1383 1410 生理性胰岛素分泌的节律 24h 追加分泌 基础分泌 基础分泌量 24U 进餐刺激 24U 糖尿病学 许曼音 2004 64 65 什么是糖尿病 糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或 和胰岛素作用障碍 导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病 慢性高血糖可导致多种组织 特别是眼 肾脏 神经 心血管的长期损伤 功能缺陷和衰竭 细胞胰岛素分泌缺陷 外周组织胰岛素抵抗 血糖升高 遗传 环境 糖尿病的诊断标准 有糖尿病症状且随机血浆葡萄 200mg dl 11 1mmol L 或者空腹血浆葡萄糖浓度 126mg dl 7 0mmol L 或者OGTT2小时血浆葡萄糖浓 200mg dl 11 1mmol L DIABETESCARE VOLUME31 SUPPLEMENT1 JANUARY2008 高血糖的症状 三多 一少 糖尿病分型 1型糖尿病2型糖尿病 大于95 其他特殊类型糖尿病妊娠糖尿病 1型糖尿病发病机制 遗传 环境 胰岛素缺乏 1型糖尿病 自身免疫性抗体产生 细胞破坏 廖二元等 内分泌学 2004 1436 1438 1型糖尿病的特征 起病急 易发生酮症酸中毒典型病例见于小儿及青少年 但任何年龄均可发病血浆胰岛素水平低必须依赖胰岛素治疗自身抗体多为阳性 遗传 细胞缺陷 2型糖尿病发病机制 环境因素 肥胖 生活方式等 2型糖尿病 胰岛素抵抗胰岛素分泌不足 胰岛素相对缺乏 廖二元等 内分泌学 2004 1438 1446 2型糖尿病的特征 多于成年尤其是45岁以上起病多数起病缓慢 隐匿血浆胰岛素相对性降低胰岛素的敏感性降低可伴全身肥胖及体脂分布异常 腹型肥胖 常有家族史 但遗传因素复杂 糖尿病治疗五架马车 中国2型糖尿病控制目标 主要内容 糖尿病基础知识NN胰岛素产品介绍NN口服降糖药物介绍Q A 不同降糖药单药治疗降低HbA1c的能力 胰岛素是降低血糖最强的药物 0 0 5 1 1 5 2 2 5 Insulin SU GLIN Exenatide DPP IVinhibitor AGIs HbA1c 胰岛素的发现 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床 胰岛素的发展史 药用胰岛素研发的历史性飞跃 动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物 第一次飞跃 第二次飞跃 动物胰岛素与人胰岛素的区别 动物胰岛素的副作用 免疫反应胰岛素耐药注射部位皮下脂肪萎缩或增生胰岛素过敏反应80年代人类基因重组技术出现 制造出大量高纯度的合成人胰岛素 动物胰岛素时代因此结束 目前常用的人胰岛素制剂 餐时短效人胰岛素诺和灵 R 基础中效人胰岛素诺和灵 N 预混制剂 基础 餐时 诺和灵 30R诺和灵 50R 不同胰岛素制剂应用于不同胰岛素治疗方案 满足不同患者的胰岛素治疗需求 时间 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 胰岛素分泌 pmol min PolonskyKSetal NEnglJMed1996 334 777 0 正常人胰岛素分泌模式 短效人胰岛素 诺和灵 R 中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射 肌肉注射 静脉点滴 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 1至3小时作用维持时间 8小时餐前30分钟注射 控制餐后血糖 中效人胰岛素诺和灵 N 低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射 起始作用时间 1 5小时最大作用时间 4至12小时作用维持时间 13 16小时睡前或晚餐前注射 控制基础血糖 024681012141618202224 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 小时 诺和灵 N 预混人胰岛素诺和灵 30R 双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 2至8小时作用维持时间 24小时早 晚餐前30分钟注射 30 R控制餐后血糖 70 N控制基础血糖 024681012141618202224 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 小时 诺和灵 30R 30 R 70 N 预混人胰岛素诺和灵 50R 双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 2至8小时作用维持时间 24小时早 晚餐前30分钟注射 50 R控制餐后血糖 50 N控制空腹血糖 024681012141618202224 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 小时 诺和灵 50R 50 R 50 N 通过辩别颜色就可以选择诺和灵 的种类 短效诺和灵 R黄色 中效诺和灵 N绿色 预混诺和灵 30R红棕色 预混诺和灵 50R灰色 人胰岛素制剂的不足 短效胰岛素 诺和灵 R 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配 500 400 300 0 100 200 血浆胰岛素浓度 pmol L 1 0 2 3 4 时间 小时 中效人胰岛素的缺陷 中效胰岛素 诺和灵 N为结晶体 注射前需要重悬 吸收不稳定有峰值 易发生低血糖 时间 h 0 6 12 18 24 血胰岛素浓度 预混人胰岛素的缺陷 结合了短效和中效胰岛素的优点 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点 作用时间与进餐的配合低血糖 人胰岛素临床面临的问题 医生的顾虑 疗效 血糖不容易控制方便性 剂量及注射时间不易掌握安全性 低血糖患者的顾虑 方便性 根据作用时间 人胰岛素要求餐前30分钟注射 患者依从性差安全性 低血糖疗效 血糖控制不好 胰岛素类似物 胰岛素治疗史的第二次飞跃 目前临床常见胰岛素类似物的种类速效胰岛素类似物 诺和锐 长效胰岛素类似物 诺和平 预混胰岛素类似物 诺和锐 30 Pro Asp 门冬胰岛素 诺和锐 BrangeJ etal DiabetesCare 1990 13 923 954 皮下组织 峰时 40 50min 峰时 80 120min 常规人胰岛素 门冬胰岛素 诺和锐 毛细血管膜 门冬胰岛素的解聚和吸收 餐前立即注射 餐前30分钟注射 诺和锐 更好的模拟餐时胰岛素分泌 0 10 20 30 40 50 60 70 胰岛素 mU l 生理性胰岛素分泌 平均值 皮下注射诺和锐 NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐 一天的时刻 晚餐 NPH 早餐 午餐 Polonskyetal NEnglJMed1988 318 19 1231 1239 餐后血糖增幅是指餐前到餐后90分钟平均血糖增加值 欧洲试验 北美试验 餐后血糖增幅 mmol l p 0 0001 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 诺和锐 NPH 人胰岛素 NPH n 1047 n 815 诺和锐 vs短效人胰岛素 更好的控制餐后血糖 HomePDetal DiabeticMed2000 17 762 71RaskinPetal DiabetesCare2000 23 583 8 68 92 p 0 05 p 0 005 5 0 1 8 1型糖尿病患者n 1065t 6个月 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 0 餐后4 6小时发生重度低血糖事件的患者比例 风险下降63 HomePDetal DiabeticMed2000 17 762 71 人胰岛素 NPH 诺和锐 NPH 诺和锐 显著降低餐后4 6小时重度低血糖风险 诺和锐 显著降低严重夜间低血糖发生风险 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 低血糖事件发生率 事件每病人年 S R Helleretal DiabetMed2004 21 7 769 775 066 人胰岛素 n 155 72 诺和锐 1型糖尿病 0 80 2 7 P 0 001 夜间严重低血糖事件 诺和锐 餐时注射 提高治疗的灵活性 BrunnerGA DiabetMed2000 17 5 371 375 诺和锐 拥有最广泛的适用人群 诺和锐 第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物2006年诺和锐 相继在欧洲和美国被批准在1型糖尿病妊娠的患者中使用2009年6月 中国SFDA批准诺和锐 可应用于妊娠合并糖尿病患者诺和锐 获得在2岁以上儿童中使用的适应症 诺和锐 泵中使用沉淀形成最少 不易发生堵管 Poulsenetal DiabTechnolTher2005 7 142 50 pH 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 5 6 5 7 5 8 5 9 6 0 6 1 6 2 6 3 6 4 6 5 6 6 6 7 6 8 6 9 沉淀形成 诺和锐100U 人胰岛素100U 赖脯胰岛素100U 诺和锐 在妊娠糖尿病患者中的应用 与NPH比 GDM患者使用诺和锐 在获得相似HbA1c时减少低血糖风险 NovoRapid 均数 2SEM 人胰岛素 均数 2SEM 仅限筛查后妊娠的妇女 ElisabethR etal DiabetesCare2007 30 771 776 GDM患者使用诺和锐 在妊娠结果早产发生率方面与NPH比相似 ElisabethR etal DiabetesCare2007 30 771 776 占所有妊娠者百分比 妊娠结果 早产发生率 NovoRapid 均数 2SEM 人胰岛素 均数 2SEM 诺和锐 在2 6岁儿童中的应用 在2 6岁儿童中 诺和锐 与NPH具有相似的有效性和安全性 诺和锐 人胰岛素 DanneT RastamJ etal PediatrDiabetes 2007Oct 8 5 278 85 诺和锐 人胰岛素 诺和锐 理想的餐时胰岛素类似物 模拟生理性餐时胰岛素作用模式更有效地降低餐后血糖更少的低血糖发生餐时注射 灵活方便适应人群广 给广大患者带来益处 组成 预混胰岛素类似物 诺和锐 30 30 诺和锐 30 精蛋白结合结晶门冬胰岛素 门冬胰岛素 30 人胰岛素30R 可溶性人胰岛素 中效胰岛素 NPH 双相混悬 餐时注射 速效部分有效控制餐后血糖 中长效部分控制基础血糖可每天1次 2次 3次注射 门冬胰岛素吸收迅速 控制餐后高血糖 诺和锐 30 更接近生理性胰岛素分泌模式 生理性胰岛素分泌模式 门冬胰岛素 精蛋白结合的结晶门冬胰岛素 诺和锐 30 有效性 安全性 灵活性 诺和锐 30是胰岛素治疗方案的平衡选择 诺和锐 30 空腹 n 16 696 早餐后 n 12 662 晚餐后 n 3 903 午餐后 n 4 805 血糖变化值 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 10 0 4 9mmol L 7 7mmol L 6 0mmol L 5 9mmol L 与基线相比p 0 001 诺和锐 30全面控制血糖 2 82 HbA1c n 12 930 Yangetal The5thHUAXIAEndocrinologyConference 2008 P234 HbA1C达标率 7 0 可达71 Yangetal The5thHUAXIAEndocrinologyConference 2008 P234 41 71 患者比例 100 80 60 40 20 0 n 16 385 0 060 p 0 001 n 20 239 诺和锐 30显著降低重度低血糖发生率 0 063 0 003 事件 患者年 0 070 060 050 040 030 020 010 00 基线 研究末 Yangetal The5thHUAXIAEndocrinologyConference 2008 P234 轻微低血糖 事件 患者 年 DHbA1c 2 8 2 5 1 2 INITIATE Yang PREFER PRESENT 1 8 1 27 3 4 2 6 2 8 诺和锐 30BID注射降低HbA1c同时较少低血糖发生 IMPROVE 1 94 2 2 1 Raskinetal DiabetesCare2005 28 260 5 2 Yangwenyingetal Diabetescare20083 LieblAetal Diabetes Obes23 12 3209 3214 5 dataonfile 显著降低HbA1c同时较少轻度低血糖发生 HeiseTetal DiabetesCare 2009Jun1 Epubaheadofprint 时间 h 诺和锐30TID甘精胰岛素OD GlulisineTID 葡萄糖输注率 mg kg min 诺和锐 30TID治疗与基础 餐时方案药效学曲线相似 晚餐前 x16 周 晚餐时注射 HbA 1c 6 5 一天 一次 1 结束试验 如果HbA1c 6 5 开始一天两次 三餐前x16周 一天 两次 2 结束试验 HbA 1c 6 5 一天 三次 3 2型糖尿病 2种以上OAD治疗3个月以上HbA1c 7 5 日本及美国1 2 3研究 如果HbA1c 6 5 开始一天三次 早餐前 晚餐前x16周 Garberetal DiabetesObesMetab2006 8 58 66YoshiokaN etal Diab Res Clin Pract 2009Epubbeforeprint 每日一次 两次 三次注射诺和锐 30的研究 诺和锐 30可使70 以上的患者血糖达标 HbA1c达标率 60 74 5 0 20 40 60 80 100 45 5 77 美国1 2 3研究 日本1 2 3研究 Garberetal DiabetesObesMetab2006 8 58 66YoshiokaN etal Diab Res Clin Pract 2009Epubbeforeprint 两研究均显示 不同研究阶段低血糖的发生率相似 在治疗的各个阶段均无严重夜间低血糖事件发生 低血糖发生率 低血糖事件 人 年 Garberetal DiabetesObesMetab2006 8 58 66YoshiokaN etal Diab Res Clin Pract 2009Epubbeforeprint 低血糖的发生率与胰岛素注射次数无关 诺和锐 30 同时提供基础及餐时胰岛素 全面控制血糖 速效部分迅速起效 显著降低餐后血糖 中效部分缓慢作用 有效控制空腹血糖更少的重度低血糖事件可用于胰岛素起始到强化治疗过程 仅一支笔 一种胰岛素即可实现血糖长期达标餐时注射 灵活方便 Karsholm5 1 8 诺和平 理想的基础胰岛素类似物 Capillarymembrane 6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合 Capillaryblood 皮下组织 中性澄清液PH 7 4 地特胰岛素在血液中 血浆白蛋白结合 诺和平 独特作用机制 延迟作用的位点 主要的延迟作用 不再延迟与受体结合 皮下组织 循环 组织间液 次要的延迟作用缓冲吸收的差异 0 4U kg 0 8U kg 诺和平 甘精胰岛素 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 葡萄糖输注率 mg kg min 时间 小时 诺和平 作用时间长达24小时 KleinOetal DiabetesObesMetab2007 9 290 299 每日1次 睡前注射 N 244 2w 16w 12w 8w 4w 0w 20w 自我调整剂量目标FPG3 9 5 0mmol L 自我调整剂量目标FPG4 4 6 1mmol L TITRATE 研究 诺和平 一天一次 主要入选标准 2型糖尿病 3月7 HbA1c 9 BMI 45kg m2年龄 18years未使用过胰岛素 入组前OAD治疗 筛查期 地特胰岛素以0 1 0 2单位 kgor10单位起始 每天1次晚餐或睡前注射患者继续口服降糖药治疗 BlondeLetal DiabObesMetab2009 11 623 多中心 随机 开放 平行 治疗达标研究 患者自我调整剂量以达到ADAHbA1c目标 303 该实验中规定的胰岛素剂量调整方案 70 90mg dLor80