呼吸喹诺酮再评价

呼吸喹诺酮的再评价,MAP Number: L.CN.GM.02.2014.1575,目录,呼吸喹诺酮的定义呼吸喹诺酮在指南中的地位？呼吸喹诺酮的再评价,Q 什么是呼吸喹诺酮？,喹诺酮类药物的发展历程,肖永红主编。临床抗生素学。2004年。,60年代喹诺酮的雏形萘啶酸,最早的喹诺酮1962年，在合成氯喹时偶然发现1967年应用于临床抗菌谱窄，主要作用于G-菌，抗菌活性不强具有中枢神经系统和胃肠道的不良反应容易耐药,1.汪复 张婴元主编.实用抗感染治疗学M.第2版.北京：人民卫生出版社.20122.王睿 主编.临床抗感染药物治疗学.第1版.北京：人民卫生出版社.20063.A. M. Emmerson et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy .2003;51, Suppl. S1, 1320,萘啶酸,70年代第二代喹诺酮中应用最广吡哌酸,1974年，在喹诺酮结构中引入哌嗪环后获得吡哌酸抗菌作用较萘啶酸强，但不如氟喹诺酮类，只抗G-杆菌，具有一定的抗假单胞菌活性可用于治疗尿路感染和肠道感染,1.汪复 张婴元主编.实用抗感染治疗学M.第2版.北京：人民卫生出版社.20122.王睿 主编.临床抗感染药物治疗学.第1版.北京：人民卫生出版社.2006,80年代第一个氟喹诺酮类药物上市诺氟沙星,1979年，用氟原子和哌嗪环取代4-喹诺酮结构，合成第一个氟喹诺酮类诺氟沙星，此后又相继合成一系列氟喹诺酮类衍生物，统称氟喹诺酮类1986年，诺氟沙星作为第一个氟喹诺酮上市抗G-菌的活性明显提高，扩大了G+菌的活性，广谱(厌氧菌无效)吸收差，血浓度低，只用于尿路感染与肠道感染,1.汪复 张婴元主编.实用抗感染治疗学M.第2版.北京：人民卫生出版社.20122.王睿 主编.临床抗感染药物治疗学.第1版.北京：人民卫生出版社.2006,90年代“呼吸喹诺酮”的诞生,20世纪90年代后，左氧氟沙星、莫西沙星及吉米沙星等品种相继投入临床使用明显增强了对肺炎链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性，同时对肺炎支原体、肺炎衣原体的等非典型病原体具有良好的抗菌活性由于这些药物能够较好满足社区获得性下呼吸道感染的治疗需要，因此，被统称为“呼吸喹诺酮类药物”,1.中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2009;32(9):646-654.2.Mandell LA et al. Clin Infect Dis.2007;44 Suppl 2:S27-72.,呼吸喹诺酮主要包括左氧氟沙星(750mg)、莫西沙星(400mg)和吉米沙星（320mg）等,Q呼吸喹诺酮在指南中的地位,欧洲指南中呼吸喹诺酮地位的变迁,1.Woodhead M,Blasi F,Ewia S,et al. Eur Respir J .2005; 26: 11381180.2.Woodhead M,Blasi F,Ewia S,et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1E59.,呼吸喹诺酮在指南中地位变迁的原因是,一项呼吸喹诺酮类药物治疗社区获得性肺炎的Meta分析,查找Pubmed（1980-2008年），EMBASE，政府临床试验网站等数据库的RCT研究，以社区获得性肺炎和氟喹诺酮、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、-内酰胺、大环内酯为关键词分别检索文献，共纳入23项研究进行荟萃分析比较使用呼吸喹诺酮类与-内酰胺、大环内酯治疗成人CAP是否具有更好的临床疗效，主要研究结果包括死亡率、治疗成功率和不良反应发生率,Vardakas KZ et al.CMAJ 2008;179:12691277.,呼吸喹诺酮类治疗CAP的成功率优于-内酰胺类、大环内酯类单药或两者联合,Vardakas KZ et al.CMAJ 2008;179:12691277.,证据级别1A+,呼吸氟喹诺酮类治疗CAP不良反应发生率少于-内酰胺类、大环内酯类单药或两者联合,证据级别1A+,Vardakas KZ et al.CMAJ 2008;179:12691277.,呼吸喹诺酮类治疗CAP的死亡率与-内酰胺类、大环内酯类单药或两者联合相当,Vardakas KZ et al.CMAJ 2008;179:12691277.,证据级别1A+,IDSA指南中呼吸喹诺酮的地位,2003年和2007年IDSA指南均推荐呼吸喹诺酮类作为治疗CAP的一线药物,1.Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2003;37(11):1405-33.2. Mandell LA et al. Clin Infect Dis.2007;44 Suppl 2:S27-72.,呼吸喹诺酮是急诊呼吸道感染经验治疗的选择,急诊患者就诊特点：急诊科就诊的大多为病情危急、症状严重的患者，需要快速诊断、尽快分流、有效救治急诊患者需求：希望得到方便快捷，安全，高质量的治疗及服务呼吸喹诺酮是急诊呼吸道感染经验治疗的选择,程春华等，中华医院感染学杂志.2012;20(4):488阮海林等，中华急诊医学杂志.2006；15(2):144-147,呼吸喹诺酮类药物耐药性呼吸喹诺酮类药物临床疗效,Q 所有的呼吸喹诺酮都是一样的吗?,莫西沙星双重作用靶位，有效对抗耐药菌感染,抗G+菌：拓扑异构酶II/IV 抗G-菌：DNA促旋酶,Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668 .,传统氟喹诺酮作用位点,传统氟喹诺酮(左氧氟沙星)主要作用于拓补异构酶IV，对产生第一步突变的菌株无效莫西沙星同时作用于拓扑异构酶II(DNA解旋酶)和IV，对已出现第一步突变的菌株仍然有效,呼吸喹诺酮类是浓度依赖性抗菌药物,提高血药浓度，适当延长给药间隔时间，明显增强抗菌活性,呼吸喹诺酮类是浓度依赖型药物，且具有明显的抗生素后效应(PAE)，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关,AUC:血药浓度-时间曲线下面积；MIC:最低抑菌浓度；Cmax:血药峰浓度；AUIC=AUC/MIC,王睿等.临床抗感染药物治疗学M.人民卫生出版社.2006,莫西沙星的AUIC值最高，抗肺链活性最强，并预防耐药产生,左氧氟沙星,500 mg qd,莫西沙星,400 mg qd,(192400),(2448),0,50,100,150,200,250,AUC/MIC 35,有效抑菌,AUC/MIC100,预防耐药,游离AUC/MIC,24,12,300,莫西沙星的AUIC值高，有效防止耐药,350,400,1.Wise R. J Antimicrob Chemother.2003 May;51 Suppl 1:37-42.2.刘又宁，佘丹阳.继续医学教育. 2007;21(27):13-15.,左氧氟沙星耐药对临床的影响,使用左氧氟沙星500mg/d经验性治疗肺炎链球菌肺炎，已有多例治疗失败的报道所有治疗失败的病例中，肺炎链球菌或者在治疗前对左氧氟沙星耐药；或者在治疗过程中检测出其对左氧氟沙星耐药左氧氟沙星500mg/d耐药危害严重,Davidson R et al. N Engl J Med. 2002; 346:74750.,左氧对流感嗜血杆菌耐药率升高（台湾）,根据呼吸喹诺酮类药物PK/PD特征，理想给药方案是每日剂量单次给药，可达到最高的血浆Cmax和AUC0-24 莫西沙星一天一次，给药方便，确保疗效IDSA指南中考虑到肺炎链球菌对左氧氟沙星500mg/d耐药，已有多例治疗失败的报道，耐药危害严重。因此，已将左氧氟沙星的剂量提高到750mg/d日本指南考虑左氧氟沙星对肺炎链球菌的MIC值(MIC8mg/L)及耐药率的升高，已将其从一线治疗CAP的药物降为二线,1.Mandell LA et al. Clinical Infectious Diseases. 2007;44:S27-44.2.中华医学会呼吸病学分会感染学组.2009;32(9):646-654.3. Davidson R et al. N Engl J Med. 2002; 346:74750.4. Inoue M,et al. Int J Antimicrob Agents.2004;23(1):44-51.5. Miyashita N, et al. Intern Med.2006;45(7):419-28.,呼吸喹诺酮类药物耐药性呼吸喹诺酮类药物临床疗效,Q 所有的呼吸喹诺酮都是一样的吗?,呼吸喹诺酮的组织浓度,加替沙星单剂400mg，给药4小时后支气管镜检吉米沙星单剂320mg左氧氟沙星单剂500mg，给药4小时后支气管镜检莫西沙星400mg，给药2.2小时后支气管镜检,Paul B . I annini. Curr Med R es Opin.2007;23(8),莫西沙星在呼吸道感染组织中的浓度高，在肺泡上皮衬液和肺泡巨噬细胞中的浓度约为左氧氟沙星的2倍,莫西沙星快速杀灭99.9%肺炎链球菌,Lister PD et al. J Antimicrob Chemother.2001;47(6)811-8.,杀灭99.9%肺炎链球菌所需时间(h),一项药效学研究通过体外药代动力学模型模拟莫西沙星、左氧氟沙星、司帕沙星在人体的血清药代动力学，比较肺炎链球菌对氟喹诺酮类药物的敏感性。,菌株编号,莫西沙星杀灭99.9%肺炎链球菌所需时间最高可快于左氧氟沙星5h,Michael S. Niederman.Clinical Infectious Diseases .2005; 41:S15866,莫西沙星快速缓解CAP患者发热症状,退热患者比例(%),研究显示：莫西沙星快速缓解CAP患者发热症状50%仅需2天，而左氧氟沙星至少需要3天,国外研究,莫西沙星与左氧氟沙星治疗老年社区获得性肺炎疗效和安全性研究(CAPRIE研究),Anzueto A et al.Clinical Infectious Diseases.2006;42:7381.,国外研究,研究入选标准,同时至少有2项下述肺炎临床症状之一：,咳嗽伴脓性痰呼吸困难和/或呼吸急促寒颤和/或发冷肋膜炎性胸痛听诊呼吸音异常发热或低温WBC 10,000 cell/mm3或未成熟嗜中性粒细胞 15%或白细胞减少,老年住院患者(年龄65岁)，伴有CAP临床特征和症状同时证实有新的浸润性影像学特征和/或侵袭性、浸润性影像学特征，及初始治疗需接受静脉给药治疗的CAP患者,Anzueto A et al.Clinical Infectious Diseases.2006;42:7381.,国外研究,莫西沙星治疗老年CAP3-5天临床症状恢复率,95%CI(1.7-14.1); P=0.01,临床症状改善率(%),一项前瞻性、双盲、随机、对照研究(CAPRIE)：入选394例年龄65岁的患者，给予莫西沙星400mg qd 与左氧氟沙星 500mg qd，分别治疗7-14天。,Anzueto A et al.Clinical Infectious Diseases.2006;42:7381.,138/141,126/140,CAPRIE研究证实：对于老年CAP患者，莫西沙星给药3-5天后的临床症状恢复率为97.9%，显著高于左氧氟沙星的90%(P=0.01),临床疗效,国外研究,莫西沙星的临床治愈率,n=122,n=114,n=26,n=19,n=91,n=51,n=45,n=140,n=141,n=80,临床治愈率(%),莫西沙星可有效治疗不同类型CAP，其临床治愈率均高于90%,一项前瞻性、双盲、随机、对照研究(CAPRIE)：入选394例年龄65岁的患者，给予莫西沙星400mg qd 与左氧氟沙星 500mg qd，分别治疗7-14天。,Anzueto A et al.Clinical Infectious Diseases.2006;42:7381.,P=NS,P=NS,P=NS,P=NS,P=0.2,国外研究,莫西沙星与左氧氟沙星心脏安全性,P=0.2,2/195,7/199,发生率(%),一项前瞻性、随机、双盲、双模拟、多中心对照研究。比较静脉/口服莫西沙星400mg与静脉/口服左氧氟沙星500mg治疗老年CAP患者的疗效和安全性,Anzueto A et al. Clinical Infectious Diseases.2006;42:73-81,莫西沙星与左氧氟沙星治疗老年CAP，心脏事件发生率相当,国外研究,莫西沙星单药治疗住院社区获得性肺炎患者(MOTIVE研究),Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:1499-1509.,国外研究,研究入选标准,年龄18岁，影像学证实细菌性肺炎肺部浸润性特征，PSI评分为- 级，初始治疗需要接受静脉给药治疗具有如下肺炎的症状或体征发热（ 体核，直肠，或鼓膜温度38.5；或腋窝，口腔，皮肤温度38.0）或低热(体核，直肠，或鼓膜温度35.5；或腋窝，口腔，皮肤温度35.0)WBC计数10000个/L;15%未成熟中性粒细胞(杆状，不考虑WBC计数);或WBC计数4500个/ /L;如下2两项症状或体征：咳嗽，脓性痰，呼吸困难或呼吸急促(h呼吸频率20次/分)，寒战和畏寒，胸痛，肺部听诊可闻及捻发音或爆裂音，和/或结合肺部其它证据,Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:1499-1509.,国外研究,莫西沙星单药治疗CAP的细菌清除率,95%CI(-15.4-11.8),细菌清除率(%),MOTIVE研究证实：TOC时，莫西沙星单药治疗CAP的细菌学成功率与头孢曲松+左氧氟沙星联合用药方案相当,临床疗效,头孢曲松+左氧氟沙星组,一项前瞻、多中心、随机、双盲、非劣效性研究。纳入733例PSI评分-级患者。患者分别给予莫西沙星(400 mg iv/po qd ) (n=368) ,对照组(n=365)给予头孢曲松(2 g qd)左氧氟沙星(500mg bid)，疗程714天。,45/54,46/54,Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:1499-1509.,国外研究,莫西沙星单药治疗中重度CAP患者临床治愈率,95%CI(-8.1-2.2),临床治愈率(%),Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:1499-1509.,一项前瞻、多中心、随机、双盲、非劣效性研究。纳入733例PSI评分-级患者。患者分别给予莫西沙星(400 mg iv/po qd ) (n=368) ,对照组(n=365)给予头孢曲松(2 g qd)左氧氟沙星(500mg bid)，疗程714天。,95%CI(-11.6-1.9),95%CI(-9.0-5.8),95%CI(-9.7-1.4),MOTIV研究证实：莫西沙星单药治疗中重度CAP患者临床治愈率与头孢曲松2g qd联合左氧500mg bid方案相当,国外研究,莫西沙星治疗老年CAP的临床有效率,P0.05,临床有效率(%),36/40,26/40,莫西沙星治疗老年CAP的临床有效率显著高于左氧氟沙星,临床疗效,刘升厚.中国医药指南.2013;11(16):194-195.,纳入2010年1月至2011年12月之间收入某院的80例老年社区获得性肺炎患者，随机将其分为对照组和实验组，实验组接受莫西沙星治疗，对照组接受左氧氟沙星治疗，对比两组患者临床疗效和安全性。,国内研究,莫西沙星治疗老年CAP的细菌清除率,P0.05,细菌清除率(%),13/16,7/11,莫西沙星治疗老年CAP的细菌清除率显著高于左氧氟沙星,临床疗效,刘升厚.中国医药指南.2013;11(16):194-195.,纳入2010年1月至2011年12月之间收入某院的80例老年社区获得性肺炎患者，随机将其分为对照组和实验组，实验组接受莫西沙星治疗，对照组接受左氧氟沙星治疗，对比两组患者临床疗效和安全性。,国内研究,双通道，平衡代谢模式使得莫西沙星在肾或肝功能受损的患者体内蓄积的可能性降到最低通过肾脏和胆汁/粪便途径代谢,老年、肾功能障碍(包括接受血液透析、持续肾脏替代治疗或每日透析)或轻至中度肝功能损伤的患者，均无需调整剂量,1.Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668.2.莫西沙星说明书. 3.左氧氟沙星说明书,莫西沙星,莫西沙星对于肾功能不全患者无需调整剂量,使用左氧氟沙星时，肾功能减退的患者为避免药物蓄积，需调整剂量,莫西沙星治疗CAP的疗效和安全性研究,Q 所有的呼吸喹诺酮都是一样的吗?,A,呼吸喹诺酮类药物属于浓度依赖性药物，与左氧氟沙星相比，莫西沙星具有诸多优势：更好预防耐药快速缓解患者症状临床治愈率高,莫西沙星副作用,1999年，因明显延长QT间期而