组织学类型对NSCLC治疗决策的影响樊旼

复旦大学附属肿瘤医院 樊 旼,组织学类型与晚期NSCLC化疗的决策,肺癌的全球影响,2007年大约150万新发患者 所有新诊断肿瘤的12% 每年100万肺癌患者死亡 非吸烟患者肿瘤相关死亡的25%,John Niederhuber 2009Aug1st,相对发生率,（NSCLC 非鳞癌 55% vs. 鳞癌 30）,Trump：（1）支气管表面上皮的基底细胞 - 鳞癌、腺癌、腺鳞癌（2）支气管表面的神经内分泌细胞 神经内分泌癌（3）肺泡型上皮和细支气管 Clara细胞 细支气管肺泡癌,肺癌的组织发生,Yesner : 肺癌均起源于上皮基底层小细胞，癌变后向不同方向分化,1 上皮性肿瘤1.3 恶性 1.3.1鳞状细胞癌 变异型: 乳头状/透明细胞/小细胞/基底样1.3.2小细胞癌 变异型: 复合性小细胞癌,肺癌的WHO组织学分类（2004）,1.3.3 腺癌1.3.3.1 腺泡状1.3.3.2 乳头状1.3.3.3 细支气管肺泡癌非粘液/粘液/混合型1.3.3.4 伴有粘液的实性腺癌1.3.3.5 混合亚型腺癌1.3.3.6 变异型: 胎儿/胶样/粘液性囊腺癌/印戒细胞/透明细胞,肺癌的WHO组织学分类（2004）,7,腺泡状腺癌,8,乳头状腺癌,9,细支气管肺泡癌，无黏液,外周多见、可表现为GGO进展相对缓慢比同分期其他NSCLC预后好,10,细支气管肺泡癌，无黏液,11,细支气管肺泡癌，含黏液,外周多见、也可表现为GGO进展速度不均一比非粘液型预后明显差,1.3.4大细胞癌变异型: 神经内分泌/类基底细胞/混合型/ 淋巴上皮样/透明细胞/横纹肌样1.3.5腺鳞癌1.3.6多形性/肉瘤样或肉瘤成分的癌 变异型: 梭形细胞/巨细胞/多形性/肉瘤样等1.3.7类癌变异型: 典型/非典型1.3.8唾液腺型癌1.3.9无法分类的癌 (“NOS”),肺癌的WHO组织学分类（2004）,组织学临床意义的既往认识,局限于诊断领域不被临床认可具有明确的治疗指导意义（低分化癌或NOS越来越多）,分层因素: 1)ECOG PS 0/1 vs.2 2)IIIb期或IV期3)既往6个月中体重减 轻Ad， LC）作者结论：,组织学分型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）,个人看法： 2007之前的文献没有能够证明组织学分型对化疗决策的重要性,提高治疗安全性预测价值提示预后,组织学的预后与预测功能（2007年后）,组织学与治疗安全性,随机,贝伐单抗: 15 mg/kg卡铂: AUC 6泰素: 200 mg/m2,卡铂: AUC 6泰素: 200 mg/m2,化疗 + 贝伐单抗：ECOG 4599,Sandler A et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.,非鳞癌 IIIb期或IV期无明显咯血无脑转移,（随机的II/III期研究，878名患者，不包括鳞癌）,ECOG 4599 结果,Sandler A et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.,一线 伴恶性胸水的IIIB期或IV期 任何病理类型,随机分组,卡铂 AUC=5， 第 1天静脉注射紫杉醇175mg/m2第1天静脉注射索拉非尼 400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天,卡铂 AUC=5， 第 1天静脉注射紫杉醇175mg/m2第1天静脉注射安慰剂 400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天,最多 6 周期,索拉非尼400mg 口服，每日两次，第1至第21天,安慰剂 2 片 口服，每日两次，第1至第21天,ESCAPE 研究:索拉非尼一线应用,化疗阶段,维持阶段,ESCAPE 研究:索拉非尼一线应用,2008-2-18宣布提早终止中期分析没有生存获益(10.7m vs. 10.6m)，主要是因为鳞癌患者治疗相关死亡增加(HR 1.85),Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 28:1835-1842, 2010,鳞癌,非鳞癌,特定治疗的预测因子,RNA&DNA 合成,AMP,DNA 合成,PRPP + Gln,dTMP,力比泰的特点:同时抑制三个酶,培美曲塞,细胞,细胞膜,培美曲塞-聚谷氨酸,培美曲塞,FPGS,叶酸载体(主要是 RFC),胸苷酸合成酶 (TS) 二氢叶酸还原酶 (DHFR)甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶 (GARFT),FPGS:叶酰聚谷氨酸合成酶,10-CHO-FH4,5, 10-CH2-FH4,FH2,FH4,GMP,dUMP,IMP,叶酸代谢的重要性,属 B 族维生素, 是细胞生长和分裂所必需的物质动物细胞不能合成叶酸，必须由膳食供应，体内几乎没有多余的叶酸储备叶酸、VitB12是同型半胱氨酸再生为甲硫氨酸反应中所必需的维生素,JMEI研究：力比泰,对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,JMEI：研究设计,力比泰对照多西他赛的随机III期研究既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者分层因素ECOG PS 0/1 vs 2III期 vs IV期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,JMEI：主要终点 总生存期,*优效性和10%的非劣效性检验均无统计学显著性差异,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,JMEI：组织学对疗效的影响,Peterson P, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:363-364.,Treatment-by-histology interaction was statistically significant (p1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,随机、III期、非劣效性设计试验IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期随机因素ECOG PS 分期 脑转移史 性别病理学类型组织学 Vs. 细胞学,JMDB研究设计,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,力比泰/顺铂 vs 健择/顺铂一线治疗NSCLC在非鳞癌中的OS,p=0.005*,*优势性 p值.,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,Cis/Pem vs. Cis/Gem in First-Line NSCLC: Impact of Baseline Characteristics on Overall Survival,Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008 (In Press).,Overall Survival Hazard Ratio with 95% CI,Hazard Ratio,1.08,1.23,0.67,0.84,0.95,0.89,0.99,0.92,0.95,0.91,1.00,0.93,1.34,0.88,0.93,0.98,0.84,0.88,0.97,0.94,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,2.2,Favors Cis/Pem,Favors Cis/Gem,III期对照研究:针对生活质量(HRQoL)与毒性力比泰/卡铂 vs 吉西他滨/卡铂,JCO 2009;27:3217-3224,III期对照研究:生活质量(HRQoL)与毒性力比泰/卡铂 vs 吉西他滨/卡铂,两组HRQoL无显著性差异但在3/4度毒性存在差异白细胞减少 : 23 vs 46% (p0.001)血小板减少: 24 vs 56% (p0.001)红细胞输注: 29 vs 43% (p=0.003)血小板输注: 3 vs 9% (p=0.007),JCO 2009;27:3217-3224,JMEN研究：力比泰单药维持对照BSC治疗晚期NSCLC的III期临床研究前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Tudor Ciuleanu et al. ,Lancet 2009 Sep 20.,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,JMEN研究设计,多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究,B/期NSCLC患者ECOG PS 0-1既往接受4周期含铂诱导化疗未进展,2:1比例随机化,力比泰500 mg/m2 (d1,q21d) + BSC*N=441,安慰剂 (d1, q21d)+ BSCN=222,*BSC: 所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松,ASCO 2009 Belani et al., Abstract # CRA8000,首要研究终点：PFS,不同组织学类型的PFS力比泰维持治疗对非鳞癌患者的PFS改善更显著,非鳞癌,鳞癌,Time (months),Time (months),Progression-free Probability,HR=0.47 (95% CI: 0.37-0.6) P 0.00001,HR=1.03 (95% CI: 0.77-1.5) P =0.896,非鳞癌患者力比泰维持治疗组PFS延长144,不同组织学类型的OS,Non-squamous (n=481),Squamous (n=182),HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88), P =0.002,HR=1.07 (95% CI: 0.490.73), P =0.678,Survival Probability,Time (months),Time (months),力比泰维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著,非鳞癌患者力比泰维持治疗组OS延长5.2个月,力比泰维持治疗可显著延长生存期,ASCO 2009 Belani et al., Abstract # CRA8000,研究结果,ASCO 2009 Belani et al., Abstract # CRA8000,P0.05 for grade 3/4 rates of neutropenia and fatigue,毒性反应,力比泰疗效与组织学类型的相关性,Pemetrexed is more effective in patients with nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC) histology: An analysis of three large, randomized, phase III trials Giorgio Scagliotti et al.,WCLC 2009 Scagliotti et al., Abstract # B2.6,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,目的：对力比泰一线、二线及维持治疗晚期NSCLC的三项大型、III期、随机研究中各组织学类型患者的OS进行回顾分析材料：力比泰/顺铂 vs.健择/顺铂：一线治疗 (n=1725)力比泰 vs. 多西他赛：二线治疗 (n=571)力比泰+最佳支持治疗 vs. 安慰剂+最佳支持治疗：维持治疗 (n=663)方法：采用Cox模型评估不同组织学类型OS的交互检验,力比泰疗效与组织学类型的相关性,WCLC 2009 Scagliotti et al., Abstract # B2.6,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,结果（1）：不同组织类型学的疗效,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCTHI: Treatment-by-Histology Interactions,结果（2）：不同组织学类型与疗效的交互检验,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,不同组织学类型与治疗的交互检验显示三项研究的OS均具有显著统计学差异 ，提示非鳞癌患者接受力比泰治疗后的生存期优于其他类型的患者 JMDB: p = 0.001 JMEI: p = 0.002 JMEN: p = 0.033组织学类型的影响是由统计学错误引起的可能性0.001*0.002*0.003=0.000000066 或 1500万分之一,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,结果（3）：安全性,力比泰在不同组织学类型的肺癌患者中，没有出现安全性方面的差异,WCLC 2009 Scagliotti et al., Abstract # B2.6,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,作者结论,这项研究明确显示化疗对不同组织学类型肿瘤的疗效存在显著差异非鳞癌组织学类型是力比泰疗效良好的预测因素力比泰对非鳞癌患者的优势贯穿于各个研究和各线治疗,并且是一致、可重复的晚期NSCLC患者应用力比泰治疗耐受性良好力比泰为晚期非鳞癌NSCLC患者各线治疗中的优先选择,WCLC 2009 Scagliotti et al., Abstract # B2.6,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,预后因素,组织学类型、治疗与最佳疗效：JMDB,0,非鳞癌 鳞癌,Scagliotti GV et al,J Clin Oncol 26:3543-3551. 2009,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,Per