糖尿病口服药物治疗唐建东

糖尿病的口服药物治疗,郑州市中心医院内分泌科,2,Zimmet et al. Diab Med 2003;20:693702.,2003-2025年全球糖尿病患病率迅速增长,全世界患病率2003: 1.89 亿2025: 3.24 亿增长 72%,最新流调数据显示：中国2型糖尿病形势严峻20岁以上成人的糖尿病患病率平均为9.7%；,Wenying yang,N Engl J Med 2010; 362:1090-101.,Figure 1. Age-Specific Prevalences of Diabetes and Prediabetes among Chinese Adults 20 Years of Age or Older.,3,糖尿病前期的比例高达15.5%,糖尿病视网膜病变,引起成人失明1,2,糖尿病肾病,导致终末期肾病3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和中风增加2-4倍5,糖尿病神经病变,导致非损伤性的下肢截肢7,8,10个糖尿病患者中有8人最终因心血管疾病而死亡6,2型糖尿病与严重并发症相关,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.,国内外指南与共识一致提出2型糖尿病治疗的目标,近期目标：全面降糖，控制或延缓疾病进展远期目标：预防并发症，提高患者生活质量,中国2型糖尿病防治指南2010版2型糖尿病高血糖的起始和调整治疗共识美国糖尿病联合会（ADA）/欧洲糖尿病学会（EASD）共识,5,糖尿病的治疗,饮食控制,药物,运动,糖尿病教育,糖尿病监测,糖尿病的口服药物治疗,降糖药分类,Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226.,口服降糖药作用机制,磺脲类药物,作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛细胞的ATP敏感性钾离子通道，钙离子内流,促进胰岛素的分泌。,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物,适应症 1、主要适用于胰岛细胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病。 2、与胰岛素联合用药治疗需用胰岛素治疗的2型糖尿病，可减少胰岛素用量。,非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物,禁忌症,1、1型糖尿病；2、合并急性代谢紊乱并发酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒；3、严重急、慢性感染；4、手术创伤；5、妊娠分娩、哺乳期；6、严重心、肺、肝、肾、脑等并发症；7、血液病如溶血性贫血、白细胞、血小板或全血细胞减少等；8、有磺脲类药物或磺脲类相似结构药物(如磺胺药)过敏史者；9、有发生严重低血糖倾向者，如严重肝、肾功能不全者。,常用药物,第一代 甲璜苯丁脲 (D 860),氯磺丙脲第二代 格列本脲(优降糖、Glibenclamide、Glyburide) 格列齐特(达美康、Gliclazide、Diamicron) 格列吡嗪(美吡达、Glipizide、Minidiab) 格列吡嗪控释片(瑞易宁、Glipizide XL) 格列波脲(克糖利、Glibornuride、Glutril) 格列喹酮(糖肾平、糖适平、Gliquidone、 Glurenorm)第三代 格列美脲(亚莫利、Glimepiride、Amaryl),常用磺脲类降糖药,氯磺丙脲 第一代磺脲类药物优点：降糖作用强，具有加强抗利尿激素的作用.缺点：半衰期长，低血糖发生率高，对水平衡的影响可以解释UKPDS中619例使用氯磺丙脲治疗的患者的收缩压和舒张压高于胰岛素组，格列本脲组或常规治疗组 .,格列本脲优点：降糖作用强缺点：持续作用时间长，严重和致死性低血糖明显高于其他磺脲类药物 从为期平均11年的UKPDS研究中对615例接受格列本脲治疗的2型糖尿病患者的分析可清楚显示格列本脲的长期治疗特点。对新诊断的2型糖尿病患者在第1或第2年血糖控制最有效，之后，随着时间的推移，效果进行性丧失（继发性失效或磺脲类无效）,格列吡嗪 降糖效果等同格列本脲，代谢和清除速度快，低血糖发生率低。在美国，格列吡嗪的最大使用剂量是每日40mg，而现有的临床研究表明每日剂量大于1520 mg时其降糖作用增加很小或不增加。 格列吡嗪应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,格列喹酮 能提高肾小球的滤过率, 降低尿蛋白, 降低血、尿 2 微球白蛋白( 2- MG) , 还可改善肾血流量其代谢产物无活性, 95%由胆汁排出, 只有 5%经肾排泄, 故老年人使用较为安全,并可用于轻中度肾功能不全的糖尿病患者。,格列齐特 能减弱血小板粘附力, 降低微血管对血管活性胺类的敏感性, 有利于预防、减轻糖尿病患者的微血管并发症。 低血糖的发生率较低, 对患者体重的影响小。,格列美脲 不仅促进胰岛素分泌, 同时可以改善一相和二相胰岛素分泌以及胰岛素抵抗。 有效控制空腹和餐后血糖, 而且低血糖事件少, 对体重影响小。 可用于 2 型糖尿病发展的各个阶段, 既可单药使用, 也可与其他口服降糖药联合应用。 与胰岛素联合应用既能有效降低血糖, 还能减少胰岛素用量。,临床应用问题,用药时间：餐前30分钟口服。联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药合用.两种磺脲类药物联合应用没有依据所有磺酰脲类药物都能引起低血糖,磺脲类降糖药服用注意事项,小量开始，效果不满意者逐渐加量为保证控制好餐后2小时血糖，提倡餐前半小时服药轻、中度肾功能不全糖肾平(仅5%经肾脏排泄),磺脲类降糖药的不良反应,低血糖：最常见。以优降糖最重，持续时间最长(3.4%)。达美康为3.1%。糖适平为1.0%。美吡达为0.59%低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意 体重增加胃肠道反应：恶心、腹胀(少见)肝功损害：少见皮疹：少见血液系统损害：白血球、血小板减少(少见),磺脲类药物总结,适用于B细胞功能尚存的2型糖尿病患者种类较多，临床应用时注意每种药物的特点低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈-诺和龙那格列奈唐力 米格列奈-法迪,米格列奈米格列奈，是继瑞格列奈、那格列奈后第3个格列奈类药物，属苯丙氨酸的衍生物 。米格列奈可迅速促进餐后胰岛素第一时相（早相）分泌，有效控制餐时血糖高峰；且该药对第二时相胰岛素分泌无明显作用，是低血糖反应发生率最低的促泌剂。该药选择性抑制的是ATP敏感型K+ 通道中的Kir6.2/SUR1亚型，避免了格列奈类药物易发生的对心脏、血管平滑肌细胞中的其他KATP通道亚型产生的交叉作用所带来的不良影响 。（1000倍）本药由日本桔生公司研制于2004年4月在日本上市 ，赢得“体外胰腺”的美誉 ，2008年下半年在中国上市。,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟达峰时间： 1小时半衰期： 1小时,92% 经粪胆途径排出，小于8经肾脏排出,瑞格列奈的药理特点,作用强度呈剂量依赖性起效快：15分钟作用时间短：1小时达峰代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降低血糖发生少，不影响体重,临床应用,适用于治疗正常体重尤其是以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进餐时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，根据进餐时间和次数调整用药除SU外，可与其他口服降糖药和胰岛素合用老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量瑞格列奈每天三次，一般用量每次1mg,最大剂量16mg/天,瑞格列奈的适应症,2型糖尿病。特别是以餐后血糖增高为主的患者生活不规律的患者服用磺脲类药物频发低血糖的患者，特别是那种上餐后血糖高，而下餐前低血糖的患者糖尿病肾病,推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用,0.5 mg a.c.,新患者或HbA1c1.5mg/dL，女性1.4mg/dL或 肾小球滤过率2.0mg/dl；肝硬化；糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱葡萄糖苷酶抑制的效果。,副作用,常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。,-葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学达峰时间：11.5小时半衰期：2.7-9.6小时片剂量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加；在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果；开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mg Tid；老年人用量酌减。,注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食(50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药副作用主要为胃肠道反应,应从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效,GLP-1类似物(艾塞那肽） DPP-IV 抑制剂(西格列汀）,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）包含31个氨基酸的多肽在胃肠道L细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来由摄取的食物刺激分泌Incretin家族成员 Incretins是一组天然的糖调节多肽GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,24