DPP4抑制剂联合二甲双胍临床治疗优势

西格列汀和二甲双胍联合治疗全球与中国临床研究,2,内 容,西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨,3,UKPDS:血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化,新诊断的超重2型糖尿病患者. 传统治疗 = 饮食治疗; UKPDS = UK Prospective Diabetes StudyAdapted with permission from UKPDS Group. Lancet 1998;352:854865.,单药治疗：胰岛素、磺脲类或二甲双胍,传统治疗 (n=200)氯磺丙脲 (n=129)格列苯脲 (n=149)二甲双胍 (n=181)胰岛素 (n=199),3,6,9,0,9,8,7,6,0,随机化后时间（年）,平均 HbA1c (%),4,Adapted with permission from Kahn SE et al. NEJM 2006;355:2427-2443.,ADOPT: 单药治疗失败率随着时间延长而增加,Kaplan-Meier 评估单药治疗累积失败率 (FPG180 mg/dL)第5年,单药治疗的累积失败率 (%),年,格列苯脲,二甲双胍,罗格列酮,5,高血糖,胰岛细胞功能障碍,细胞胰岛素分泌减少细胞 胰高糖素分泌增多,胰岛素抵抗,Adapted with permission from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med 1995;18:247254.,肝肝糖生成增加,外周组织,葡萄糖摄取减低,脂肪分解增加,胰岛细胞功能障碍与胰岛素抵抗,2型糖尿病的病理机制,6,2型糖尿病胰岛细胞功能障碍,正常人群,细胞胰高糖素,细胞胰岛素,Adapted with permission from Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA et al. N Engl J Med 1970: 283:109-115.,2型糖尿病胰岛细胞数目减少细胞/胰岛细胞下降,胰腺,胰腺,7,现有口服药物的作用靶点,降低血糖,双胍类TZDs,TZDs 双胍类,肠,延缓碳水化合物吸收,磺脲类 格列奈类,-糖苷酶抑制剂,TZD = thiazolidinedionesAdapted from Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360372.,肌肉和脂肪组织,8,葡萄糖依赖性 胰岛素 从细胞(GLP-1 和 GIP),Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.,高血糖,DPP-4抑制剂通过增加肠促胰岛激素水平改善血糖,胰高糖素从细胞(GLP-1)葡萄糖依赖性,肠促胰岛激素释放,胰腺,-cells,-cells,胰岛素增加葡萄糖摄取,食物摄入,失活的肠促胰岛激素,血糖改善,DPP-4 Enzyme,DPP-4 = dipeptidyl peptidase 4,胰岛素 胰高糖素 减少肝糖输出,9,西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性,两药联合比单药治疗可以更好地控制血糖两药联合作用协同，机制互补二甲双胍减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗西格列汀增加GLP-1水平抑制胰高糖素而减少肝糖输出西格列汀促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌两药联合不增加体重两药联合低血糖发生风险低,Adapted from Williams-Herman et al, Poster presentation IDF 19th World Diabetes Congress, South Africa, 2006; Nauck MA, et al Diabetes Obes Metab 2007;9:194205.,10,内 容,西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨,11,西格列汀联合二甲双胍临床试验概览,12,复方固定制剂初始联合治疗079研究设计,第1天随机分组,第44周,筛选期,Phase A,Phase B,筛选,第1 周,18 周,a二甲双胍4周内由500 mg bid 滴定至1000 mg bid over. 不能耐受最大剂量者允许将剂量下调至 西格列汀/二甲双胍 FDC 50/500 mg bid 或二甲双胍 500 mg bid.,R,26 周,第18周,T2DM, 年龄1878 岁, 停用AHA 4 月, HbA1c 7.5%,西格列汀 50 mg bid + 二甲双胍 1000 bida (n=626),二甲双胍 1000 mg bida (n=624),C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,13,初始联合治疗血糖控制优于二甲双胍单药治疗（079研究）,西格列汀/二甲双胍 FDC,二甲双胍,HbA1c较基线改变值（%）,*与二甲双胍组相比，P0.001,C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,14,初始联合治疗可以显著改善细胞功能指标（079研究）,胰岛素原/胰岛素,HOMA-,全分析集人群,n=458,n=469,n=456,n=465,22.8a (P=0.004),0.052a (P=0.002),a组间差异.FDC：复方固定制剂.,Sitagliptin/metformin FDC,LS Mean Change From Baseline,LS Mean Change From Baseline,基线: 0.556 0.518,基线: 50.5 62.4,C. Reasner, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011;13:644-652,15,周,A1C (%),西格列汀联合二甲双胍初始治疗持久稳定控制血糖（036研究）,1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）进入随机双盲安慰剂对照研究。共906例患者完成24周治疗后进入试验延长30周治疗，511例患者完成54周进入延长50周治疗,Williams-Hermans, et al. Current Medical Research and Opinion.2009;25:569-83,16,符合方案人群第52周时较基线的改变,两治疗组均为 0.67%,达到非劣效于磺脲类的主要假设,磺脲类a +二甲双胍 (n=411),西格列汀b +二甲双胍 (n=382),HbA1c, % SE,周,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,0,6,12,18,24,30,38,46,52,8.0,8.2,a格列吡嗪缓释片20 mg/天; b西格列汀 100 mg/天联合二甲双胍 (1500 mg/天). LSM=最小二乘均值.SE= 标准误.,改编自 Nauck MA,. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205,西格列汀联合二甲双胍非劣效于格列吡嗪联合二甲双胍（024研究）,二甲双胍单药不能充分控制血糖的T2DM患者中加用西格列汀的安全性和有效性研究,074研究,18,研 究 目 的,研究在接受二甲双胍500 mgBID,850 mg BID但血糖控制不良的中国2T型DM,与安慰剂相比,加用西格列汀100 mg QD的安全性和有效性,方案PN074（10/09/08）,19,研究设计,安慰剂,双盲治疗阶段,单盲安慰剂,8 周二甲双胍剂量稳定阶段,接受二甲双胍单药治疗 270 mg/dL第6周后到第12周结束，FPG 240 mg/dL第12周后FPG 200 mg/dL,西格列汀100 mg每日一次,二甲双胍剂量保持稳定（500 mg每日两次或850 mg每日两次）,二甲双胍滴定,筛选,二甲双胍剂量增加阶段,访视1,访视2,访视3第-2周,访视4第1天,访视5第6周,访视6第12周,访视7第18周,访视8第24周,R,方案PN074（10/09/08）,20,西格列汀联合二甲双胍治疗显著降低HbA1c,第24周时的FAS人群/LOCF,A1C（%） 较基线的改变 （LS，95% CI）, = -0.88%；p0.001,CSR PN074（03/28/11）,21,HbA1c随治疗时间的改变（整体队列）,A1C(%)(最小均方平均值 SE）,FAS人群/LOCF,CSR PN074（03/28/11）,22,基线水平较高者联合治疗后HbA1c下降更显著,第24周时的FAS人群/LOCF,A1c（%） 较基线的改变（LS，95% CI）,（95% CI）,CSR PN074（03/28/11）,23,联合治疗可使更多患者HbA1c达标,第24周时的FAS人群/LOCF,患者百分数, = 6.2% p0.001, = 6.0% p0.001, = 比值比,CSR PN074（03/28/11）,24,联合治疗显著降低HbA1c、PMG、FPG水平,第24周时的FAS人群/LOCF,较基线的改变（最小均方平均值，95% CI）,N=194,N=191,= -0.88%；p0.001,= -33.3 mg/dL；p0.001,= -20.9 mg/dL；p0.001,A1c（%）,FPG（mg/dL）,PMG（mg/dL）,N=163,N=173,N=195,N=191,CSR PN074（03/28/11）,25,联合治疗与二甲双胍治疗在细胞功能指标上无明显差异,FAS 人群/LOCF,CSR PN074（03/28/11）,26,联合治疗与单药治疗不良事件发生相似,不包括接受血糖补救治疗后的数据（APaT）,CSR PN074（03/28/11）,27,联合治疗不增加低血糖和GI不良反应,不包括接受血糖补救治疗之后的数据（APaT/DAO）,腹痛包括下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适和胃痛,低血糖可能无症状也可能有症状,CSR PN074（03/28/11）,28,联合治疗不增加体重,不包括接受血糖补救治疗之后的数据（APaT/DAO）,体重（kg） 较基线的改变（最小均方平均值 95% CI）, = 0.5kg；p=0.018,CSR PN074（03/28/11）,29,小 结,在经二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的中国T2DM患者 中,在二甲双胍治疗基础上加用西格列汀100 mgQD,连续 治疗24周,血糖控制(A1C、FPG和2HPMG)得到明显改善 且耐受性良好在西格列汀治疗组观察到血糖控制改善未伴随低血糖发生 率增加或体重改变,并在两种二甲双胍剂量组（1000或 1700 mg/天）之间基本一致,CSR PN074（03/28/11）,30,内 容,西格列汀与二甲双胍联合治疗的合理性西格列汀与二甲双胍联合治疗全球与中国临床试验西格列汀与二甲双胍联合治疗机制探讨,31,对比单药治疗,西格列汀与二甲双胍联合治疗可使活性GLP-1水平升高更多,安慰剂,二甲双胍 1000 mg,西格列汀 100 mg,西格列汀 100 mg +二甲双胍 1000 mg,Migoya EM, et al. Clin Pharmacol Ther.2010; 88:101-108.,32,二甲双胍通过PPAR-途径促进GLP-1生成,Maida A, et al. Diabetologia. 2011;54:339-49.,二甲双胍,增加GLP-1 mRNA表达,体内,体外,动物实验显示：二甲双胍并不影响GIP和PYY水平及DPP-4活性。二甲双胍增加血浆GLP-1水平,但这不是其降糖的主要作用机制。,33,联合治疗可以保护ZDF大鼠细胞功能及形态,给予ZDF大鼠5周