王华庆教授霍奇金淋巴瘤治疗思考与最新进展201506

霍奇金淋巴瘤治疗回顾与最新进展王华庆南开大学天津人民医院肿瘤诊治中心天津市中西医结合肿瘤研究所,概 述,WHO 分类将HL 分为两种主要类型 结节性淋巴细胞为主型（NLPHL，5） 经典型（CHL，95）中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会病理学组(数年回顾性调查) 我国HL仅占全部恶性淋巴瘤的9%左右1 远低于欧美国家近30%的发病率2男性发病率高，男性：女性约1.3:1.0 西方国家，HL发病呈典型的年龄双峰分布 (15-30岁以及55岁),1.Prof.Lixiaoqiu, etc. A national study of 10002 cases by the Chinese Lymphoma Study Group (CLSG).2. Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2013;63:11-30，,霍奇金淋巴瘤的特点,最容易治愈的肿瘤患者表现出异质性生物学特征临床表现预后转归分子生物标志物并未常规应用至临床实践中治疗多依据临床因素指导,霍奇金淋巴瘤的治疗个体化与长期生存,初始治疗治愈率高,少见合并症乐观的生存期生殖能力影响继发肿瘤心脏毒性肺毒性生活质量,分期,危险分层,HL的分期标准,HL的分期和治疗选择,*GHLSG定义的早期HL危险因素：纵隔大肿块，血沉增快，结外疾病，累及结内区域2,Younes; A ;JCO 2012,早期预后良好者：GHSG HD10研究,1.排除标准：存在3处及3处以上病灶、或任何E病变、纵膈淋巴结肿块型肿大、ESR50、或伴B症状时ESR302.入组1370例患者，22析因设计，4ABVD或2ABVD后继以30Gy或20Gy的IFRT,Engert et al N Engl J Med 2010;363:640,I/II期无危险因素患者,4xABVD,4xABVD,30 Gy IF,20 Gy IF,30 Gy IF,2xABVD,2xABVD,20 Gy IF,早期预后良好者：GHSG HD10 研究,Engert et al N Engl J Med 2010;363:640,四组OS无显著性差异,早期预后良好者：GHSG HD13研究,入组1294例患者(2003.01 2009.09),ABVD646例,623例（96）,620例（96）,1243例患者意向分析,AVD648例,1137例患者有效分析,566例（88）,571例（88）,KarolinBehringer et.al EHA 2014,#S1290,AV167例,ABV198例,2005.09,2006.02,A：多柔比星；B：博来霉素；V：长春碱，D：达卡巴嗪,非劣效性期研究主要终点：无治疗失败生存（FFTF）,早期预后良好者：GHSG HD13研究,ABVD, ABV, AVD, AV组5年FFTF 为 93.1%, 81.4%, 89.2%, 77.1%；5年FFTF 证实AVD不劣于ABVD,KarolinBehringer et.al EHA 2014,#S1290,UK NCRI 期RAPID研究设计,ABVD X 3周期,PET(N=571),*6例患者没有随机化*25例患者没有接受放疗1-2分：PET阴性；35分：PET阳性,Radford J et al.Proc ASH 2012;Abstract 547,PET阴性(N=420)*,PET阳性(N=145),R,继续第4个周期的ABVD，后IFRT,IFRT 30Gy(n=209)*,无其他治疗(n=211),非劣效性比较,主要研究终点：PFS,有反应者,中位随访48.6 个月的事件,3个周期ABVD后74.6%的患者PET阴性 IFRT 组死亡7例 : 2例接受放疗: 1例蕈样肉芽肿，1例心衰5例没有接受放疗:1例血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL) , 2例肺炎, 1例脑内出血呼吸衰竭,1例未知原因,Radford J et al. Proc ASH 2012;Abstract 547.,3年PFS: 94.5% vs 90.8%HR1.51， IFRT占优, p = 0.23,3年 PFS: 97% vs 90.7%HR2.39，IFRT占优, p = 0.03,ITT人群 (n = 420),接受了随机分组治疗人群分析(n = 392),RAPID研究PET阴性人群PFS结果,Radford J et al. Proc ASH 2012;Abstract 547.,ITT 人群(n = 420),3年OS无显著差异，放疗组与无治疗组分别为97.1vs 99.5%,无治疗组略有获益（HR=0.15,P=0.07）,Radford J et al. Proc ASH 2012;Abstract 547.,RAPID研究PET阴性人群OS结果,RAPID研究结论,PET评估可以鉴别早期HL患者3个周期ABVD方案治疗后预后良好的人群关键在于： 质量评估下的PET影像采取 PET结果判断的中央评估审核 PET阴性结果的保守定义PET指导下的治疗对于患者10年乃至20年的生存和死亡影响需要长期的随访结果证实,早期预后良好者：正在开展的HD16研究,*纵隔大肿块；结外病变；多处病灶,非劣效性设计，主要研究终点：PFS,,HL的分期定义和治疗选择,*早期HL危险因素：纵隔大肿块，血沉增加，结外疾病，累及结内区域2,Younes; A ;JCO 2012,早期预后不良者：增加化疗强度,随机入组1528例患者*HD14研究,4ABVD,2BEACOPPesc,30 Gy IF,2ABVD,* a:纵隔大肿块；b:结外病变；c:血沉增加;d:3个病灶,30 Gy IF,J Clin Oncol. 2012 Mar 20;30(9):907,主要终点：FFTF次要终点：PFS，治疗相关毒性,A组,B组,HD14：FFTF与PFS结果,J Clin Oncol. 2012 Mar 20;30(9):907,BEACOPPesc组5年FFTP(94.8%vs 87.7%)和PFS率(95.4vs89.1)均优于ABVD组,HD14：安全性分析,J Clin Oncol. 2012 Mar 20;30(9):907,H11（GHSG）,早期预后不良的患者1395例患者随机分为4组：4XABVD 30Gy IFRT4XABVD 20Gy IFRT4XBEACOPPbaseline 30Gy IFRT4XBEACOPPbaseline 20Gy IFRT总体人群5年无治疗失败（FFTF）率为85，OS率为94若给予20GyIFRT，BEACOPPbaseline优于ABVD方案，但在30Gy组两种诱导方案疗效无差异，尚不能得出4周期ABVD联合20Gy劣于30Gy的结论结论：4周期ABVD联合30GyRT 是标准方案,J Clin Oncol 2010,单纯化疗vs放疗：NCIC/ECOG研究,J Clin Oncol 2005,P0.4,P0.4,正在进行的HD17研究,2BEACOPPesc,2ABVD,I,IIA伴a-d危险因素IIB伴c,d危险因素*,* a:纵膈大肿块；b:结外病变；c:血沉增加;d:3个病灶,PET,PET,IF vs IN 20Gy,无放疗,,早期HL的定义和治疗选择,*GHLSG定义的早期HL危险因素：纵膈大肿块，血沉增加，结外疾病，累及结内区域2,Younes; A ;JCO 2012,晚期HL的治疗问题,标准的诱导治疗手段是什么？ ABVD or escBEACOPP?PET能否指导我们个体化治疗？早强化方案：2escBEA PETpos ABVD晚强化方案：2ABVD PETpos escBEA,晚期HL的诱导化疗之争,晚期HL的化疗方案,首个成功方案,目前标准方案,探索方案,大多数学者认为，ABVD 可作为III-IV 期HL标准一线化疗方案,剂量强度与晚期HL疗效相关,StandfordV方案,Standford V方案是在MOPPABVD基础上改良的一个7药联合方案 在期临床研究中，142例患者(-期或-期纵隔HL)接受了该方案治疗，5年PFS及OS分别为89和96，没有第二白血病的发生与ABVD方案比较疗效如何？,J Clin Oncol, 2002,20(3):630,ABVD方案的结局与事实！,美国期组间临床试验(E2496)在晚期HL中比较ABVD方案与StanfordV方案,*：cCR示临床完全缓解;*：ABVD组仅对大块纵隔病变放疗；StandfordV组对5cm和脾侵犯病变放疗,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,ABVD方案的结局与事实！,美国期组间临床试验(E2496)在晚期HL中比较ABVD方案与StanfordV方案,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,中位随访6.4年后,两组FFS(ABVD组74%，Stanford V 组71% )无差异,中位随访6.4年后,两组OS(均为88)无差异,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,ABVD方案是否需要改善？,ABVD方案中博来霉素的肺毒性在特定亚组，ABVD有效性降低III/IV期患者，5年FFS约65在65岁的患者，5年FFS差70的肿瘤长期控制率并不足够好 有效性需提高！,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,BEACOPP方案（Base 和esc）,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,1 最大2.0mg 2 mg/m2,晚期HL的GHSG HD15研究,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,Andreas Engert, Lancet 2012; 379: 179199,IIB期，危险因素a,b*III期和IV期,8xBEACOPPescEPO/安慰剂,6xBEACOPPescEPO/安慰剂,8xBEACOPP14EPO/安慰剂,再分期,PR残留病灶2.5 cm,NO,YES,PET-,PET+,残留病灶30 Gy放疗,*危险因素：a.纵膈大肿块b.结外病变,随访,主要终点：FFTF,随机多中心开放标签的III期非劣效性研究,6 escBEACOPP GHSG HD15研究,J Clin Oncol, 2013,31(6):684,Andreas Engert, Lancet 2012; 379: 179199,6Besc组：89.3%8B14组：85.4%8Besc组：84.4%,6周期的Besc组5年FFTP不劣于其他两组,GHSG HD9研究 随访10年结果,各方案结束后对大于5cm原病变部位进行放疗。,J Clin Oncol, 2009,27(27):4548,主要终点：无治疗失败生存率（FFTF）次要终点：OS和治疗转归,GHSG HD9 随访10年结果,J Clin Oncol, 2009,27(27):4548,三组FFTF分别为82%、70%和64%，BEACOPP强化方案显著优于BEACOPP基础方案组（P.0001),三组OS率分别为75，80和86（P2.5cm；PET阳性:Rx;PET阴性：随访,,未来趋势：传统治疗与靶向治疗的结合,治疗HL的临床实验新药,806040200,利妥昔单抗在HL中的应用依据,Cancer Treatment Reviews 37 (2011) 385390,CD20的表达（IHC） 98 2030,目前多认为，HL中的RS细胞来源于B细胞,利妥昔单抗在LPHL中的应用美国Stanford研究组开展的期研究,中位随访13个月，ORR率100治疗开始中位随访9个月，9例患者复发，其中7例来自于PR的患者复发患者多有组织学转化，只有3例为复发LPHL,Blood. 2003 Jun 1;101(11):4285-9.,利妥昔单抗在LPHL中的应用美国Stanford研究组开展的期研究,J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.,CD20+，CD15，CD30的初治或经治(n18)的HL39例(ECOG 0-2),R治疗(n=23),R+MR(n=16),主要终点：PFS次要终点：CR和ORR,A组,B组,R用法：375mg/m2，1周1次，共4次R维持用法：375mg/m2，1周1次，4周，6个月间隔，维持2年,来自斯坦福和华盛顿大学医院19992006年,利妥昔单抗在LPHL中的应用美国Stanford研究组开展的期研究,J Clin Oncol. 2014 Mar 20;32(9):912-8.,ORR率100，26例(67%)患者达CR，13例(33%)PR初治和经治患者间ORR相似,利妥昔单抗在LPHL中的应用美国Stanford研究组开展的期研究,R组中位随访9.8年，R+MR组中位随访5年，两组中位PFS分别为3年和5.6年,两组OS均未达到两组治疗相关不良反应很少，无34级不良反应,利妥昔单抗在LPHL中的应用美国Stanford研究组开展的期研究,在初治患者中，R组与R+MR组中位PFS分别为1.9年和5.6年（P0.37）,初治患者,经治患者,在经治患者中，R组与R+MR组中位PFS分别为3.4年和6.35年,研究结论,利妥昔单抗在初治和经治NLPHL中均有活性，与惰性NHL一致，R维持治疗似乎可以延长缓解时间，但研究样本量小，结论尚不确定R单药并不能治愈NLPHL，主要考虑在