细胞信号转导异常与疾病

美国科学家杰弗里霍尔、迈克尔罗斯巴什和迈克尔扬，因在研究生物钟运行的分子机制方面的成就，获得诺贝尔生理学或医学奖生物节律：生命时钟的“滴答”人类心中有两种看似冲突的原始冲动，一种要将事物简化到最基本要素；另一种又要通过这些基本要素摸索出更重要的意义。探究生物钟的奥秘，是前者；而利用生物节律的分子机制改善人类健康，则是后者。生物钟这个词汇，人们其实相当熟悉。这部体内的时钟，可以在一天之中的不同时段，对我们的生理功能进行着非常精准的调节，有助于为日常的生理机能做好准备，但是，它的运作机制却一直成谜。其实早在上世纪六、七十年代，生物学家们已经开始了生物钟相关基因的研究。直到80年代中期，三位美国科学家才打破传统，从果蝇中分离出一种能够控制昼夜节律的基因，以大胆的实验揭开了与生物钟有关基因的产生、运作机制，并于后来30多年里，在这一领域的研究中越钻越深。这项研究成果的最大价值在于，该调控机制也同样适用于人类。而能够从基因变异角度研究哺乳动物的生物节律，亦为后来的科学家们进一步治疗遗传性疾病铺平了道路。对生物钟基因密码的求索，最终为促进人类健康作出了巨大贡献。这一份价值，不管有没有诺贝尔奖，它都在那里。,第十章细胞信号转导异常与疾病cell signal transduction and disease,Cellular signal transduction,细胞信号转导的概念,是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体，接受细胞外信号，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而调节胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。,细胞信号转导系统概述,信号转导系统的组成： 细胞的信号 接受信号的特定受体 受体后信号转导通路 靶蛋白（效应器）,信号转导系统的作用： 调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。异常：肿瘤、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病及多种遗传性疾病有关。引起或促进疾病发生,研究意义：1、阐明疾病的机制2、开发设计新药3、发展新的治疗方法,第一节 细胞信号转导系统概述,1.化学信号又被称为配体(1igand)，它们包括：可溶性的化学分子，如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质如前列腺素等；细胞的代谢产物，如ATP、活性氧等；进入体内的药物、包括细菌毒素在内的毒物等。 气味分子； 细胞外基质成分和与基质结合的分子。2.物理刺激或信号：物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(磨擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及与环境应激有关的信号，如热刺激、细胞容积和渗透压改变等。,一、细胞信号转导的过程,1.细胞受体 受体是指细胞或细胞内一些能与细胞外信号分子相互作用的分子（蛋白质，糖脂等）。（1）膜受体：一般是跨膜糖蛋白，具有膜外区、跨膜区和细胞内区。 如G蛋白偶联受体家族等（2）核受体,一、细胞信号转导的过程,位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。,如：糖皮质激素受体；性激素受体；甲状腺素受体等。,一、细胞信号转导的过程,信息分子,2.细胞信号转导的基本过程,受体,细胞膜,信号转导,生物效应,信号分子,细胞内信号转导,Transmembrane signal transduction,跨膜信号转导,胞外信息分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,核受体介导的信号转导,信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。,Nuclear receptor-mediated signal transduction,一、细胞信号转导的过程,膜受体介导的信号转导通路1、G蛋白偶联受体介导的信号转导途径,（三）常见的信号转导通路,Gs 激活ACGi 抑制ACGq 激活PLCG12 激活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白,G蛋白 (G protein),G蛋白活性的调节,靶蛋白磷酸化,磷酸化CREB,靶基因转录,CRE,腺苷酸环化酶信号转导通路,+,-,（1）,（2）,通过Gq蛋白，激活PLC,靶基因 转录,靶蛋白磷酸化,（3）,（4）G蛋白-其他磷脂酶途径（5）激活MAPK家族成员的信号通路（6）PI-3K-PKB通路,（7）离子通道途径,生长因子,Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway,2、受体酪氨酸蛋白激酶通路,3、非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径,GH,Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway,4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体,5、肿瘤坏死因子（TNF）受体家族,6、离子通道型受体,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,Smad6,7,细胞膜,胞浆,核膜,GS,（TGF-）2,TGF-途径,（）,(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway),核受体介导的信号转导通路,类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,糖皮质激素受体,二、细胞信号转导的调节,（一）信号调节,（二）受体调节,（三）受体后调节,1、受体数目的调节2、受体亲和力的调节,1、配体和信号蛋白结合直接改变信号蛋白活性2、配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导,1、通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白活性2、通过调控基因表达产生较为缓慢的生物学效应,第二节 信号转导异常发生的环节和机制,一、细胞外信号发放异常,（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少 如嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺,（二）病理性或损伤性刺激1、病原体及其产物的刺激 Toll样受体2、导致细胞损伤的理化刺激如多环芳烃使小鼠k-Ras突变，GTP酶突变,二、受体异常,受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。,(Genetic disorders of receptor),（一）遗传性受体病,受体数量改变引发的疾病,受体下调 (down regulation):受体数量减少,受体上调(up regulation): 受体数量增加,受体结构异常引发的疾病,受体增敏(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强,受体减敏(desensitization ) :靶细胞对配体刺激的反应性减弱,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,原因和机制：AR减少和失活性突变,AIS可分为：,男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩,家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia, FH),因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。,家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia, FH),戈尔茨坦和布朗发现天生动脉硬化的根本原因在于缺少所谓的低密度脂蛋白受体，而这种受体是帮助吸收血液中含胆固醇代谢规律，在减少心力衰竭和心脏突发所造成的死亡方面，做出了卓越贡献。由于上述贡献，他和布朗共同获得了1985年的诺贝尔生理学及医学奖金。,麦可布朗,约瑟夫里欧纳德戈尔茨坦,(1) LDL受体的代谢(metabolism of LDL receptor),(2) LDL受体突变的类型及分子机制(classes of functional LDL-receptor defects),LDL,Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recyclingclass,I XII XIII XIV XV X,Endosome,II,III,IV,V,Classification of LDL receptor mutation,I,(3)表现(manifestations),常染色体显性遗传LDL受体减少血浆LDL水平升高早发动脉粥样硬化,家族性肾性尿崩症,(familial nephrogenic diabetes insipidus),因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起。,(1) ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH),Gs,ADH,编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常,(2)发病机制 (mechanism),(3)表现 (manifestations),性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低,激素抵抗综合征,(hormone resistance syndrome),激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病。,甲状腺素抵抗综合征,(thyroid hormone resistance syndrome),Mechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor,编码甲状腺素受体亚型的基因突变使靶细胞对甲状腺素反应性降低。,T3,(1)机制(mechanism),甲状腺肿大、发育不良、智力低下等，血中T3和T4水平升高。,(2)表现 (manifestations),2. 自体免疫性受体病,(Autoimmune receptor disease),因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。,重症肌无力,(myasthenia gravis),因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。,(1) 机制 (mechanism),肌纤维收缩,受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,(2)表现(manifestations),自身免疫性甲状腺病,(autoimmune thyroid diseases),因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病,自身免疫性甲状腺病,TSH,(1) 信号转导(signal transduction),弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease),刺激性抗体模拟TSH 的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,表现 (manifestations),桥本病 (Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿,黏液性水肿(myxedema),3. 继发性受体异常,心力衰竭,三、受体后信号转导通路成分异常,霍乱 (Cholera),(1) 机制 (mechanism),剧烈腹泻，脱水，休克,(2)表现 (manifestations),(Acromegaly and gigantism),肢端肥大症和巨人症,生长激素(GH)分泌的调节,GH释放激素,(regulation of growth hormone secretion),编码Gs 的基因(GNAS1)突变,机制 (mechanism),3040垂体腺瘤,肢端肥大身材高大,表现 (manifestations),(Disorders of multiple signal molecules during diseases),第三节多个环节细胞信 号转导障碍与疾病,一、胰岛素抵抗性糖尿病,(Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM),非胰岛素依赖型糖尿病,糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。,I型糖尿病由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。,II型糖尿病由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。,胰岛素作用信号转导(signal transduction of insulin),胰岛素受体TPK磷酸化在IRS-1及IRS-2参与下与Grb2和PI3K 结合启动下游信号转导,Insulin pathway,(1)胰岛素受体异常,受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降低 受体TPK活性降低,机制 (mechanism),(insulin receptor disorder),(disorders of postreceptor signaltransduction),IRS-1/2下调 编码PI3K的基因突变,(2)受体后信号转导异常,表达生长因子样物质 表达生长因子受体类 表达蛋白激酶类 表达信息传递分子类 表达核内蛋白类,肿瘤 (Tumour),抑制细胞