肝癌相关血小板减少的评估和治疗

特比澳肝癌相关血小板减少的新选择,刘小军兰大一院肿瘤内科,肝癌的流行病学,原发性肝癌（PLC）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率超过62.6万/年，死亡接近60万/年1；我国PLC的发病人数占全球的55%，肿瘤相关死亡次于肺癌，位于第二1；在所有PLC中，肝细胞癌（HCC）占90%2-3,1:原发性肝癌规范化治疗专家共识.20092:中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范.20113:NCCN Framework for Resource Stratification of NCCN Guidelines.Hepatocellular Carcinoma and Gallbladder Cancers.Version 2.2015,甘肃最常见的10大肿瘤,数据来自2015年甘肃省肿瘤登记年报,血小板计数与肝癌治疗有密切关系,1:中华医学会麻醉学分会. 围手术期输血指南. 20142:American Association ofBlood Banks. Platelet Transfusion: A Clinical Practice Guideline From the AABB. 20143:中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范.20114:NCCN Framework for Resource Stratification of NCCN Guidelines : Hepatocellular Carcinoma and Gallbladder Cancers; Version 2.20155:中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学写作委员组，中华医学会肝癌学分会.肝癌射频消融治疗规范的专家共识.20116:中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会. 肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识.20147: Giannini EG. Review article: thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment8: Giannini EG. Review article: thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment,肝癌患者发生严重血小板减少症（ thrombocytopenia, TCP）发生率为13.3%7,8,肝癌发生TCP的原因,1Yilmaz, B., et al. (2014). The utility of thrombopoietin in predicting liver fibrosis in chronic hepatitis B. Int J Clin Exp Med 7(5): 1430-1434.2Edoardo Giannini. Serum thrombopoietin levels are linked to liver function in untreated patients with hepatitis C virus-related chronic hepatitis. Journal of Hepatology 37 (2002) 572-5773Rios R, Sangro B, Herrero I, Quiroga J, Prieto J. The role of thrombopoietin in the thrombocytopenia of patients with liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1311-1316,TPO生成减少70%TPO来源于肝细胞，肝细胞病变致血小板生成素（TPO）生成不足1-3分布异常脾封存：血小板滞留于脾脾功能亢进，脾脏的破坏增加化疗药物造成的骨髓抑制，血小板生成减少药源性,病因1：TPO生成不足,确诊时，大多数HCC患者已达巴塞罗那分期（BCLC）中、晚期（85%）78%的HCC患者伴有肝脏基础疾病（乙肝和肝硬化为主）,2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研,肝癌患者的肝病背景,BCLC分期情况,TPO水平,病因2：脾封存和破坏,脾脏大小和血小板计数相反,肝硬化,脾大,Djordjevi J Vojnosanit Pregl. 2010 Feb;67(2):166-9,血小板的脾脏封存和破坏,病因3：化疗/分子靶向药物造成的骨髓抑制,该研究共入组371例局部晚期或转移性肝细胞癌患者，随机接受FOLFOX-4联合方案或多柔比星治疗结果：FOLFOX 4组的中位总生存时间(mOS)为6.47个月，中位无进展生存时间（mPFS）为2.93个月，客观有效率（RR）为8.15%；多柔比星组的mOS 4.90个月，mPFS 1.80个月和RR2.76%。该研究首次证明了系统化疗治疗肝癌安全有效，可以为晚期肝癌患者带来病情的局部控制和生存获益，且患者耐受性良好，不良反应易于控制。,Randomized, Multicenter, Open-Label Study of Oxaliplatin Plus Fluorouracil/Leucovorin Versus Doxorubicin As Palliative Chemotherapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma From Asia,Journal of Clinical Oncology,2013,EACH研究：总ITT人群 级血液系统不良反应,发生率10%的不良反应,索拉非尼治疗HCC耐受性良好，多为1/2级,索拉非尼治疗HCC常见不良反应,Bruix J et al. presented at 19th APASL Conference (2009) abstract PE260.,(NCI CTCAE 3.0),血小板降低影响化疗进程,1.Elting,et al.J Clin Oncol.2001;19:1137,血小板减少是化疗药物的最为常见的毒性在影响化疗进程的因素中，血小板减少占了87%,22%的化疗：出血，推迟或减少剂量30%的化疗：血小板减少症而，推迟或减少剂量 （N=609，化疗周期1200次）,320名患者接受化疗后，随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加,1.Bassam et al. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 12, 2011:2841-2845.,肿瘤化疗所致小板减少症（CIT）发生率随着化疗周期数累加呈显著上升趋势,发生比例增加！,CIT的基本概念,CIT= Chemotherapy Induced Thrombocytopenia肿瘤化疗所致血小板减少症通常发生于化疗后3至14天，最低点多在第14天部分患者最低点发生于第8天，或21天以后,中华肿瘤杂志，2014,876-878,原（始）巨核细胞,髓细胞样干细胞,巨核细胞,血小板,血小板生成受抑成熟分化受阻，畸变，过度凋亡。,化疗药抑制骨髓造血干细胞、巨核系祖细胞增殖,化疗药物导致的巨核细胞凋亡是CIT发生的关键,Zeuner A, et al. Cancer Res. 2007,67(10)4767-73 Osada M et al. Exp Hematol. 1999, 27(1)131-8.,肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识.中华肿瘤杂志. 2014,36(11),TPO调控血小板生成的各个阶段,诱导造血干细胞向巨核细胞分化，刺激巨核细胞增殖，增加巨核细胞的胞浆物，最终形成碎片，促进血小板的生成，释放血小板。,TPO能够降低巨核细胞凋亡率，提高存活率,1.Mizuho Osada, et al. Experimental Hematology 27 (1999) 131138,不使用TPO，随着培养时间延长，巨核细胞存活率显著下降，凋亡率显著上升,使用TPO，随着培养时间延长，巨核细胞存活率显著上升，巨核细胞凋亡率变化不大,TPO保护巨核细胞免受化疗药物损伤,MO7e: 人巨核细胞白血病细胞株：IC50:半抑制浓度，抑制一半细胞数所需要的药物浓度,1.李自健，杨俊兰，焦顺昌等. 军医进修学院学报 2010年32（5）,4000,2000,卡铂浓度（ g /ml）,使用TPO前后M07e细胞IC50（半数抑制浓度）比较,卡铂浓度（ g /ml）,重组人血小板生成素（rh-TOP）,国家1.1类新药,与天然TPO(血小板生成素 Thrombopoietin)高度类似,诱导造血干细胞向巨核细胞分化，并刺激巨核细胞增殖，最终生成血小板,病例纳入情况,3个试验，共入组受试者276例期63例、期154例，补充59例剔除5例，脱落42例符合方案（per-protocol，PP）数据集：230例所有患者均经组织学或细胞学证实为实体恶性肿瘤试验设计：随机交叉自身对照试验接受rhTPO用药的试验周期定义为用药周期，未用rhTPO的周期定义为空白对照周期试验期间的化疗方案和剂量均维持不变,中国肿瘤生物治疗杂志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,疗效评价指标,主要疗效指标：化疗后PLT最低值次要疗效指标：末次随访时与基线的差值化疗后PLT最低值与最高值的差值PLT达达最低值的时间PLT输注的比例,中国肿瘤生物治疗杂志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,rhTPO显著降低血小板最低水平,意向性治疗（intention-to-treat，ITT）分析集及PP分析集（纳入符合方案 pre-protocol，PP）均显示出非常显著的一致性变化,ITT集,*P=0.002,(109/L),PP 集,*P=0.005,中国肿瘤生物治疗杂志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,rhTPO可显著升高血小板最高-最低差值,P=0.000,*P=0.000,109L,109L,*P=0.000,中国肿瘤生物治疗杂志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,rhTPO显著缩短 血小板达最低值的时间（d）,*P=0.002,*P=0.000,PP集,ITT 集,中位数：11 vs. 14 d,中位数：11 vs14d,中国肿瘤生物治疗杂志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,rhTPO可显著减少血小板输注比例,降低血小板输注比例,在PLT低于50109/L患者中更为显著,*P=0.017,P=0.0082,中国肿瘤生物治疗杂志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,rhTPO的安全性,用药周期和对照周期用药前后：血红蛋白含量和白细胞计数的变化、肝肾功能、凝血功能差异均无统计学意义（P0.05）药物相关不良事件：11/276例次（3.99%），均在停药观察或对症处理后症状减轻或消失发热6例（度2例，度4例）寒战2例（度）头晕1例（度）呕吐1例（度）白细胞升高1例,严重不良事件：2例1例卵巢癌患者，于对照周期死亡，未应用rhTPO1例NHL-T患者，于用药周期发生型呼吸衰竭，提前退出本研究研究者均判定其与rhTPO用药无关,中国肿瘤生物治疗杂志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,CIT诊疗中国专家共识共识一：CIT的诊断与评估,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会.肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)J.中华肿瘤杂志,2014,36(11):876-879,共识二：CIT的治疗,使用rhTPO/rhIL-11,输注血小板输注血小板+rhTPO,是否出血,肿瘤化疗所致血小板减少症,PLT10x109/L,是,否,75109/LPLT100109/ L,10x109/LPLTPLT75109/L无出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以达手术要求。3、rhIL-11在肾功能受损患者须减量使用。蒽环类药物引起的骨髓抑制，rhIL-11应慎用。4、对于既往有体液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。,共识三：CIT的二级预防,化疗结束后6-24小时内开始使用rhTPO或rhIL-11,是否有出血的高风险因素,是,否,PLT75x109/L时开始使用rhTPO或rhIL-11,CIT出血的高风险因素 既往有