卤代化合物的合成

,经典化学合成反应讲座(3),卤代化合物的合成,吉大天元化学技术有限公司2011-7-23,主要内容,官能团的卤代反应碳氢键的氢原子的卤代反应,一、通过官能团的转化,醇的卤代反应卤素交换（Finkelstein reaction)磺酸酯的卤代反应羧酸及其盐与卤素的作用氨基的转化醚键的断裂,1.1 醇的卤代反应,与氢卤酸的反应与卤化亚砜（SOCl2/SOBr2)的反应与卤化磷的反应与有机磷卤化物的反应卤素置换反应其它新型卤代试剂,1.1.1 醇和卤化氢或氢卤酸的反应,属于亲核取代反应醇的活性顺序： 苯甲型, 烯丙型 3oROH 2oROH 1oROH CH3OH氢卤酸的活性顺序： HIHBrHClHFHBr常用NaBr-H2SO4；HI 用KI-H3PO4代替,反应式,反应机理,3oROH 、大多数2oROH和空阻大的 1oROH按SN1机理进行反应。,86% 14%,80% 20%,100%,大多数1oROH按SN2机理进行反应。,(CH3)3CCH2OH,H+,-H2O,邻基参与分子内SN2,(CH3)2CCH2CH3,+,Cl-,(CH3)2CClCH2CH3,在醇的氯代反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可以直接用浓盐酸或氯化氢气体，伯醇常用卢卡斯试剂（浓盐酸-氯化锌）进行氯代反应。,JACS, 1941, 63, 1233; JOC, 1963，28, 218,实例,强酸条件，应用受限制！,1.1.2 醇与卤化亚砜的反应,与氯化亚砜反应,反应机理,该反应的特点是条件温和，反应速度快产率高，副反应少,溶剂对产物构型的影响,应用常用于伯醇、仲醇的氯代；若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇本身分子内存在氨基等 碱性基团，有利于提高卤代反应速率；也可用ZnCl2作催化剂,近期文献,J. Org. Chem. 2008, 73, 312-315；Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948,1.1.3 醇与卤化磷的反应,常用的卤化试剂：PCl3、PCl5、PBr3, P-I2等。该类卤化剂活性比氢卤酸高，副产物也相对较少适用范围：伯醇、仲醇的卤代,1.1.4 醇与有机磷卤化物的反应,常用试剂：1) 三苯膦卤化物，如Ph3PX2, Ph3P+CX4 ; 2) 亚磷酸三苯酯卤化物, 如(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX；3）PPh3/NXS(NCS、NBS、NIS)具有活性大，条件温和，副反应少等特点光学活性的仲醇转化成构型翻转的卤代烃适用于某些对酸不稳定的醇卤代反应主要缺点：副产物三苯氧磷，纯化困难。,反应机理（与Mitsunobu反应类似）,实例：,Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948,适宜于对酸不稳定的醇或甾体醇的卤置换反应,Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 6886-6895.,PPh3-CBr4体系,2）PPh3-NBS体系,3）PPh3-Br2体系,Organic Syntheses (2002), 78,4）使用催化量有机膦,J. Org. Chem. 2011, ASAP; Chem. Commun. 2010, 46, 3025-3027,1.1.5 其它卤代试剂1)醇的氯代,TCT/DMF体系,Org. Lett., 2002, 4, 553-555,在室温下可将醇、b-氨基醇转化为相应的氯代物，若加入 NaBr，生成溴代物； 手性醇引起构型翻转。,反应机理,Pivaloyl chloride/DMF体系,Tetrahedron Letters 2010, 51, 744746,Synthesis, 2008, 3919-3924苄醇选择性,TCT/DMSO体系,HSiMe2Cl/benzil/InCl3体系,J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 7186-7187,中性反应条件；选择性氯代仲醇、叔醇、苄醇等； 伯醇不反应,PPh3-DDQ-R4N+X-体系,Tetrahedron 2002，58， 86898693,可将醇、硫醇转化为卤代物 有选择性，伯醇优先,NCS/DMS体系,烯丙醇、苄醇生成相应的氯代物,卤硅烷体系,加入LiBr、NaI等可生成相应的溴化物和碘化物,J. Org. Chem. 1980,45, 1638-1639,2）醇的溴代,Org. Lett., 2002, 4, 553-555,Tetrahedron, 2005, 61, 5699-5704,3)醇的碘代,J. Org. Chem., 2009, 74, 7982-7985.,用于伯醇、仲醇的碘代 与伯醇反应快，可实现选择性 （当存在仲醇时） 存在酸敏感基团时不影响,J. Org. Chem. 2009, 74, 79827985,适用于伯、仲醇碘代 某些情况下易发生消除反应,4)醇的氟代(常用氟化试剂）,4.1. DAST (diethylaminosulfur trifluoride) and Deoxo-Fluor (bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride)-2类常用的氟代试剂，可以将醇转化为 氟代烃，醛或酮转化为二氟化物，羧 酸成酰氟；-适合小规模实验室合成-液体，对水敏感，操作不便-长时间放置变色，热稳定性较差,J. Org. Chem. 1975, 40, 574; Synthesis 2002, 17, 2561.J. Org. Chem., 1999, 7048-7054,4.2 TBABF为氟化试剂,J. Org. Chem., 2008, 73, 8106-8108,4.3 Aminodifluorosulfinium tetrafluoroborate salts,Org. Lett., 2009, 11, 5050-5053,固体，稳定性好 对水不敏感,1.2 卤素的置换反应,常用于氯（或溴）代烃转化为碘代烃 亲核活性顺序：I BrCl卤代烃活性顺序：伯仲叔通常是将卤代烃与碘化钠在适当溶剂中回流常用溶剂：丙酮、CCl4，DMF等,实例：,Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948,Org. Syn. Coll. Vol 1973, 5, 478.,活泼芳卤,伯氯代烃,Lewis酸催化,J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 1976, 416.,与卤素活性次序相反的例子,Syn. Commun. 1996, 20, 4563,常用氟代试剂：氟化钾、氟化锌、氟化锑、TBAF等,J. Org. Chem. 1998, 63, 9587,1.3 磺酸酯的卤置换反应,为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，可先将醇用磺酰氯转化成为相应的磺酸酯，再与亲核性卤化试剂反应，生成所需的卤化烃。由于磺酸酯的活性较大，磺酰氯和卤置换反应均在较温和的条件下进行，且常比卤素交换反应更加有效。常用的卤化剂有卤化钠、卤化锂、卤化镁等。反应溶剂为丙酮、醚、醇、DMF、DMSO等极性溶剂。,1.4 羧酸及其盐转化为卤代烃,Hunsdiecker反应 -干燥的羧酸银在惰性溶剂CCl4中与卤素反应，生成比羧 酸少 一个碳原子的卤代烃； -该反应按游离基历程进行； -饱和脂肪酸产率良好；特别适合用二元酸合成w-溴代酸 - 除银盐外，铊盐和汞盐也可应用。,Org. Syn., coll. Vol. 1971, 51, 106; Org. Syn, coll. Vol. 1969, 34, 1172.,反应机理：,实例：,Org. Syn. Coll. Vol 1955, 3, 578,需先制备羧酸银盐，干燥条件反应。 某些羧酸银盐对热不稳定，不易获得纯净干燥的银盐，限制了其应用。,改良方法（1）Suarez改良法和Kochi改良法,Suarez改良法是将羧酸与二醋酸碘苯（PIDA)和单质碘 作用，在紫外光照下反应生成相应的碘代物；Kochi改良法是用四醋酸铅为氧化剂，与单质碘或卤化锂在紫外下反应，生成相应卤代烷。,J. Org. Chem. 1986, 51, 402; Org. React. 1972, 19, 279,（2）Barton改良法,羧酸与2-巯基吡啶N-氧化物缩合， 然后以苯或环己烷为 溶剂，在加热、光照或自由基引发剂作用下与四氯化碳或CCl3Br或碘仿反应，得到相应的卤代烃 特别适用于芳酸的脱羧卤代,Tetrahedron, 1987, 43, 4321; Tetrahedron, 1985, 41, 4158,Synthesis, 2005, 1319-1325,J. Org. Chem., 2002, 67, 7861-7864,近期相关文献,1.5 氨基转化为卤素,Sandmeyer反应,制备芳氯或芳溴时，可用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下分解重氮盐。制备芳基氟时，使用氟硼酸重氮盐，然后加热分解 制备芳碘时，不需加入铜盐，仅需将KI加入重氮盐即可,重氮盐受热易发生爆炸！,Synthesis, 2007, 2534-2538,Org. Lett., 2008, 10, 3961-3964,近期文献,1,10-phenanthroline,1.6 醚的裂解,烷基芳基醚或二烷基醚在强酸下发生C-O键断裂。常见质子酸：HBr，HI; Lewis酸：BBr3，TMSI等,实例：,二、碳-氢键的氢原子卤代反应,芳烃的卤代烯丙基、芳烷基的卤代醛、酮的a-卤代羧酸及其酯的a-卤代,2.1 芳烃的卤代,芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳烃亲电取代；常用的亲电试剂有：Lewis酸催化剂（FeX3, AlX3）作用下发生极化的卤素分子 (Cl2BrClBr2IClI2)，卤代酰胺类试剂 （NCS, NBS, NIS 等），次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）, 次溴酸叔丁酯（t-BuOBr），CF3COOBr等此类反应的共同特点是产生卤素正离子，反应机理如下：,反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸、稀盐酸、氯仿或其他卤代烃。,2.1.1 芳烃的氯代,氯代常见条件有：a: 在三氯化铁或三氯化铝的存在下，与氯气反应生成氯代苯，但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯，分离困难；b: N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂，为相对温和的氯化试剂，副反应少，试剂易得，使用方便。,J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15770-15776.,非活泼芳环的卤代,Org. Lett., 2010, 12, 1192-1195,2.1.2 芳烃的溴代,常用的方法 a: 在铁粉、三氯化铝的存在下，用溴作为溴化剂；b: N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化试剂。 其它常用溴化试剂，如溴化氢-过氧化物，钨酸钠-溴酸钠-溴化钾等。,Org. Syn. 1963, 4, 114,J. Org. Chem. 1995, 60, 5238,Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6349,J. Org. Chem., 2007, 72, 5867-5869.,2.1.3 芳烃的碘代,碘分子亲电能力弱，而且卤代反应产生的HI具有还原性，可使碘代产物可逆还原为原料芳烃。芳烃碘代必须采用催化剂：碘-发烟硫酸，三碘化铝-氯化铜，碘-过碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化钾-三氧化二铊或采用强的碘化剂（如ICl, CF3CO2I）,Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5047-5048,2.2 烯丙基、芳烷基的卤代,Wohl-Ziegler反应 烯丙基或苄基烷烃与NBS和自由基引发剂（hv、AIBN或（PhCOO)2等在四氯化碳中回流，在烯丙位或苄位发生溴代的反应。,反应式：,1）,2）,3）,4）,反应机理,2.3 醛、酮的a-卤代,（1）定义 在酸或碱的催化作用下，醛酮的-H被卤素取代的反应。（2）反应式,反应机理分两步：1、烯醇化；2、卤素与C=C的加成,酸催化的反应机理,+ H+,快,-H， 慢,-HBr,碱催化的反应机理,+ -OH,-H, 慢,两类反应机理的比较,酸催化的反应机理,碱催化的反应机理,1） 只需加极少量的酸，因为反应一开始就会产生酸，此酸就能自动起催化作用。因此反应有一个诱导期，一旦酸产生，反应就会很快发生。2）对于不对称的酮，卤化反应的优先次序是:（关键是形成烯醇式） COCHR2 COCH2R COCH33) V一元卤化 V二元卤化 V三元卤化 通过控制卤素的用量，可将卤化反应控制在一元、二元、三元阶段。,1）碱用量必须超过1eq，因为除了催化作用外，还必须不断中和反应中产生的酸。2 对于不对称的酮，卤化反应的优先次序是： （关键是夺取-H）COCHR2 COCH2R COCH33）V一元卤化 V二元卤化 V三元卤化卤化反应不能控制在一元卤化阶段。,卤仿反应,实例：,1）,醛的卤代,易发生聚合等副反应！,2）,J. Org. Chem. 1974, 39: 1785,酮的卤代,不对称酮卤代，多取代的-氢优先。,Org. Syn. 1973, Coll. Vol. 5, 117.,对称酮或只有一个取代方向的酮卤代时，产率良好.,动力学控制的产物 热力学控制的产物,+ Br2,H2O, 40-50oC,KClO3,+,32%,57%,除卤素外，硫酰氯、五卤化磷、过溴化吡啶氢溴酸盐（C5H5N