氨基糖苷类抗生素

科学上的新发现，不是由于冲击了“未知”获得的，而是目光敏锐的观察者能够看到迷雾深处，在“已知”事物的迷雾边缘上作出的。,氨基糖苷类抗生素,朱克刚湖北医药学院药理学室,掌握 氨基糖苷类的抗菌作用及机制、体内过程、临床应用、不良反应。熟悉 常用氨基糖苷类药物的药理特点。了解 氨基糖苷类药物的耐药机制。,目的要求,氨基糖苷类抗生素,基本属性 常用药物及分类 抗菌作用及机制 耐药机制 体内过程,氨基糖苷类抗生素,临床应用 不良反应,基本属性 1.抑制细菌蛋白质合成，化学结构中氨基环醇、氨基糖分子经配糖键连接成苷。2.为有机碱，制剂用硫酸盐。,氨基糖苷类抗生素,常用药物及分类 1.天然类：链霉素、庆大霉素、卡拉霉素、妥布霉素、新霉素等。2.半合成类：奈替米星、依替米星等。,氨基糖苷类抗生素,抗菌作用及机制 抗菌特点 1.仅对需氧菌有效。2.属静止期杀菌药。3.活性高、碱性环境更强。4.杀菌速率、持续时间与浓度正相关。5.PAE、首次接触效应均明显。,氨基糖苷类抗生素,抗菌作用及机制 抗菌谱 1.对需氧G杆菌强。2.对沙雷菌、沙门菌、产碱杆菌、不动杆菌、嗜血杆菌、MRSA、MRSE等有效。3.链霉素、卡拉霉素对结核杆菌也有效。,氨基糖苷类抗生素,抗菌作用及机制 抗菌机制 1.与70S形成始动复合物。2.与30S上P10结合致A位歪曲、翻译出错。3.阻滞肽链释放因子进入A位。4.抑制70S解离及再利用。5.以吸附作用破坏胞质膜完整性。,氨基糖苷类抗生素,抗菌药物的作用机制,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,抗菌作用及机制 耐药性 逐渐多见。同类有部分交叉耐药。,氨基糖苷类抗生素,耐药机制 产生钝化酶 乙酰化、腺苷化、磷酸化酶。对分子上氨基、羟基修饰，为同类交叉耐药的主因。,氨基糖苷类抗生素,耐药机制 膜通透性改变 外膜膜孔蛋白结构变化，使药物进入减少。,氨基糖苷类抗生素,耐药机制 靶位的修饰 细菌30S上S12蛋白中一个氨基酸被替代，与链霉素的亲和力降低。,氨基糖苷类抗生素,体内过程 吸收 1.极性、解离度均较高，口服难吸收。2.肌注吸收快、完全，Tmax0.52h。3.不良反应原因，不主张静脉给药。,氨基糖苷类抗生素,体内过程 分布 1.fb为025%。2.穿透力弱、多在细胞外液，难透过血脑屏障、进入细胞。3.肾皮质、内耳内及外淋巴液、胎儿血浆、羊水易高浓度聚积，内耳外淋巴液中浓度下降很慢。,氨基糖苷类抗生素,体内过程 代谢与排泄 1.以原形经肾小球滤过、奈替米星以外也不被肾小管重吸收，肾清除率等于肌酐清除率。2.t1/2约23h，年龄超40岁甚至延至9h。,氨基糖苷类抗生素,临床应用 敏感需氧G杆菌感染 1.各类全身感染。2.对严重的败血症、肺炎、脑膜炎等，需合用广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素、氟喹诺酮类。,氨基糖苷类抗生素,临床应用 结核病 链霉素、卡拉霉素。,氨基糖苷类抗生素,临床应用 局部用药 1.新霉素口服用于消化道感染、肠道术前准备、肝性脑病。2.庆大霉素等外用软膏、眼膏、冲洗液。,氨基糖苷类抗生素,耳毒性 前庭神经损伤 1.头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐、共济失调。2.新霉素卡拉霉素链霉素西索卡星阿米卡星庆大霉素妥布霉素奈替米星依替米星。,氨基糖苷类抗生素,耳毒性 耳蜗听神经损伤 1.耳鸣、听力减退、永久性耳聋。2.新霉素卡拉霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星链霉素依替米星。,氨基糖苷类抗生素,耳毒性 机制 1.药物高浓度聚积于内耳内、外淋巴液。2.损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，致胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍而损伤毛细胞。,氨基糖苷类抗生素,耳毒性 防治 1.注意先兆症状、监测高频听力，10%20%见“亚临床耳毒性” 。2.老幼慎用、孕妇禁用。3.禁与万古霉素、强效利尿药、镇吐药、甘露醇等，慎与镇静催眠类等合用。,氨基糖苷类抗生素,肾毒性 基本表现 1.蛋白尿、管型尿、血尿及无尿、氮质血症、肾衰。2.新霉素卡拉霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素依替米星。,氨基糖苷类抗生素,肾毒性 机制 1.药物经胞膜吞饮、大量积聚于肾皮质。2.使肾小管尤近曲小管上皮细胞溶酶体破裂、线粒体损害、钙调节转运受阻，致肾小管肿胀、急性坏死。,氨基糖苷类抗生素,肾毒性 防治 1.监测肾功能、血药浓度，尿量少于240ml/8h停用。2.肾功能减退者、老人慎用。3.禁与强效利尿药、顺铂、一代头孢菌素、万古霉素等合用。,氨基糖苷类抗生素,神经肌肉麻痹 基本表现 1.心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭。2.新霉素链霉素卡拉霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素奈替米星。,氨基糖苷类抗生素,神经肌肉麻痹 机制 1.药物与突触前膜钙结合部位结合、抑制神经末稍Ach释放，致神经肌肉接头处传递阻断。2.大剂量腹膜或胸膜内给药、静滴过快时多见，肌注偶见。,氨基糖苷类抗生素,神经肌肉麻痹 防治 1.与过敏性休克鉴别。2.立即静注新斯的明、钙剂。3.血钙过低、重症肌无力禁或慎用。4.禁与肌松药、全麻药等合用。,氨基糖苷类抗生素,过敏反应 基本表现 1.常见皮疹、发热、血管神经性水肿、口周麻木。2.局部用新霉素多见接触性皮炎。3.链霉素见过敏性休克，发生率仅次于青霉素。,氨基糖苷类抗生素,过敏反应 防治 措施同青霉素。,氨基糖苷类抗生素,链霉素（streptomycin）,化学结构及性质 药动学特征 抗菌作用与应用,化学结构及性质 1.链霉菌培养液提取物，1944年来第一个氨基糖苷类抗生素、抗结核药。2.水溶液不稳定、与-内酰胺类混合易失活。,链霉素（streptomycin）,药动学特征 1.肌注Tpeak3045min。2.fb为35%。3.分子量大、极性、解离度高而穿透力弱。4.易渗入胸及腹腔、结核性及干酪化脓腔达有效浓度。5.90%经肾小球滤过排出，t1/2约56h。,链霉素（streptomycin）,抗菌作用与应用 特效作用 对土拉菌病、鼠疫有特效，常首选或与四环素合用于鼠疫。,链霉素（streptomycin）,抗菌作用与应用 其它 1.治疗多重耐药结核病。2.与青霉素合用于溶血性及草绿色链球菌、肠球菌等所致心内膜炎。3.同类中对铜绿假单胞菌、其它G杆菌的活性最低。,链霉素（streptomycin）,庆大霉素（gentamicin）,化学结构及性质 药动学特征 抗菌作用与应用,化学结构及性质 1.小单胞菌培养液提取物。2.水溶液稳定。,庆大霉素（gentamicin）,药动学特征 1.肌注Tpeak为1h。2.肾皮质中浓度高于血浆数倍，停药20天仍能在尿中检出。3.24h内40%65%以原形经肾排出，t1/2约4h。,庆大霉素（gentamicin）,抗菌作用与应用 全身用药 1.各类G杆菌感染，对沙雷菌属为同类首选药。2.与青霉素等合用于严重的肺炎球菌、铜绿假单胞菌、肠球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌感染。,庆大霉素（gentamicin）,抗菌作用与应用 局部用药 1.口服预防术前、术后感染。2.局部用于皮肤及黏膜表面、眼、耳、鼻部感染。,庆大霉素（gentamicin）,卡拉霉素（kanamycin）,化学结构及性质 药动学特征 抗菌作用与应用,化学结构及性质 1.链霉菌培养液提取物A、B、C。2.常用A，其水溶液稳定。,卡拉霉素（kanamycin）,药动学特征 1.肌注Tpeak为1h。2.胸及腹腔中浓度较高。3.主经肾排出，t1/2约23h。,卡拉霉素（kanamycin）,抗菌作用与应用 1.仅合用于对一线药物耐药的结核杆菌感染，口服用于肝性脑病、腹部术前准备。2.对肠道G杆菌感染，现已被庆大霉素、妥布霉素等取代,卡拉霉素（kanamycin）,妥布霉素（tobramycin）,化学结构及性质 药动学特征 抗菌作用与应用,化学结构及性质 1.链霉菌培养液提取物，也可由卡拉霉素B脱氧获得。2.水溶液稳定。,妥布霉素（tobramycin）,药动学特征 1.肌注Tpeak为0.51h。2.胸及腹腔、滑膜腔可达有效浓度，肾皮质中大量聚集、t1/2达74h。3.24h内93%经肾排出，t1/2约1.6h。,妥布霉素（tobramycin）,抗菌作用与应用 1.对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单胞菌及耐庆大霉素菌株均强于庆大霉素。2.对G菌仅葡萄球菌有效。3.常与-内酰胺类合用于铜绿假单胞菌感染。,妥布霉素（tobramycin）,阿米卡星（amikacin）,化学结构及性质 药动学特征 抗菌作用与应用,化学结构及性质 1.又称丁胺卡拉霉素，为卡拉霉素的半合成衍生物。2.水溶液稳定。,阿米卡星（amikacin）,药动学特征 1.肌注Tpeak为1h。2.fb低于3.5%。3.24h内98.2%以原形经肾排出，t1/2约2.2h、肾功能减退时延至56150h。,阿米卡星（amikacin）,抗菌作用与应用 突出优点 1.抗菌谱较广，对G杆菌、金葡菌均较强。2.对肠道G杆菌、铜绿假单胞菌的多种灭活酶稳定，同类药耐药时可作首选药。3.与-内酰胺类有协同作用。,阿米卡星（amikacin）,抗菌作用与应用 临床应用 1.首选用于氨基糖苷类耐药菌株感染。2