恶性室性心律失常的药物治疗王景峰

恶性室性心律失常的药物治疗,-胺碘酮的临床应用中山大学附属第二医院王景峰,抗心律失常药物分类及应用胺碘酮的概述胺碘酮的适应症胺碘酮在恶性室性心律失常中的应用 心肌梗死合并心律失常 心衰合并心律失常 威胁生命的室速,室颤胺碘酮在心肺复苏中的应用 血流动力学稳定的宽QRS心动过速 多形性室性心动过速 室颤/无脉搏的室性心动过速胺碘酮的用法用量,I类药物：以奎尼丁为代表，抑制快通道钠离子内流 Ia类：延长动作电位时程,以奎尼丁为代表 Ib类：缩短动作电位时程,以利多卡因和慢心律为代表 Ic类：对动作电位影响极小或无影响,以心律平为代表II类药物：以心得安为代表，肾上腺受体阻滞剂III类药物：以胺碘酮为代表，延长动作电位时程和 有效不应期IV类药物：以异搏定为代表，阻滞钙离子通道,抗心律失常药物的分类,抗心律失常药物的应用,I类药物：Ia类：动作电位延长,心肌反应性降低; 广谱抗心律失常药,但主要用于房扑,房颤Ib类：动作电位缩短,心肌反应性恢复; 主要用于室性心律失常Ic类：强力Na-通道的阻滞作用; 适用于室性心律失常和室上性心律失常II类药物: 抗交感神经作用; 主要用于室性心律失常和交感N兴奋导致心动过速III类药物：延长整个动作电位时程; 主要用于室性,室上性,交界性,和预激综合症的心律失常.广谱, 安全,高效的抗心律失常药IV类药物：拮抗Ca2-缓慢内流; 主要用于室上性心律失常,抗心律失常药物应用,1989-1991年,CAST试验后心律失常治疗观念转变： 强调基础疾病治疗，去除诱因 降低死亡率 通过终止心律失常或控制室率改善血流动力学 消除由心律失常引起的症状药物控制心律失常的有效性安全性：药物促心律失常作用、负性变时、负性变力、脏器毒性远期预后影响,六十年代后期发现胺碘酮具有抗心绞痛作用七十年代初发现胺碘酮有明显抗心律失常作用八十年代初美国用于治疗顽固性心律失常，因剂量大(负荷剂量达37.8g,维持量达1.2g/d)，出现毒副作用1989和1991年心律失常抑制试验(CAST I和II)的结果表明，IC类抗心律失常药氟卡尼、英卡尼和莫雷西嗪治疗心梗后室性心律失常作用值得怀疑-重新评价胺碘酮治疗心律失常 的地位目前临床进展：GESICA, BASIS, PILOT, CAMIAT, EMIAT, ATMA, CTAF 等临床结果充分肯定了胺碘酮的地位,胺碘酮概述,抗心律失常作用减慢窦性心率延长心肌动作电位时程和有效不应期减慢心房、房室结和房室旁路的传导,药理作用(1),胺碘酮概述,抗心肌缺血作用降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量直接作用于冠脉血管平滑肌，增加冠脉血流量口服负性肌力作用轻或无降低主动脉压和外周阻力，从而维持心输出量,胺碘酮概述,药理作用(2),胺碘酮概述,RR间期延长PR间期延长QT间期延长，目前认为可延长至0.50-0.55sQRS波通常不增宽可出现独特的分裂双峰T波,心电图改变,特点：负荷期和半衰期长并且因人而异,药代动力学,胺碘酮概述,胺碘酮的适应症,在下列适应征中首选胺碘酮：心肌梗死后心律失常心力衰竭合并的心律失常房颤、房扑的转律和窦律的维持威胁生命的室速或室颤(猝死存活者),胺碘酮在恶性室性心律失常中的应用,心肌梗死合并心律失常心衰合并心律失常威胁生命的室速室颤,1.心肌梗死合并心律失常,研究目的：评价胺碘酮对心梗并伴随左室射血分数降低的存活者总死亡率、 心源性死亡率和心律失常死亡率的影响研究设计：随机、双盲、安慰剂对照的研究研究对象：1486名心梗后5-21天、左室射血分数小于等于40的患者随机分成二组：胺碘酮组：743名安慰剂组：743名研究方法：胺碘酮负荷量：800毫克/天,14天，然后400毫克/天,14周胺碘酮维持量：200毫克/天随访时间：2年,EMIAT 研究,Lancet 1997; 349: 667-74,结 果,胺碘酮降低心律失常死亡的危险 35,存活概率,随机分组后时间(月),1.000.950.900.850.800.75,06121824,P=0.050,胺碘酮安慰剂,低剂量胺碘酮显著降低心梗后高危人群心律失常事件的发生率及 由之所致的死亡率。,结 论,2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南 持续室速,I类：1.持续(超过30秒或引起血流动力学障碍)多形性室速应给予非同步电复律,第一次放电的单向波能量应为200J,若不成功,第二次应给200300J,若不成功,第三次应给360J.(证据等级:B)2.持续单形性VT伴有心绞痛,肺水肿或低血压(血压低于90mmHg)应给予同步电复律,第一次放电的单向波能量应为100J.若不成功需增加放电能量.若血流动力学能耐受可以短暂麻醉.(证据等级:B)3.持续性单形性VT不伴有心绞痛,肺水肿或低血压(血压低于90mmHg)应给予:a.胺碘酮:150mg推注10分钟(相当剂量5mg/kg);若需要可每1015min后再用150mg.其它可选择的用药方案:360mg滴注6小时(1mg/min),其后的18小时续以540mg滴注(0.5mg/min).累计总量,包括在心脏骤停时的用量,24小时内不超过2.2g.(证据等级:B)b.同步电复律,第一次单向波能量应为50J(必须短暂麻醉).(证据等级:B),2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南 持续室速,2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南 持续室速,2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南 持续室速,a类1.合理治疗顽固性多形性VT可采取以下措施:a.强化抗心肌缺血和降低交感兴奋性的治疗,包括应用-受体阻断剂,主动脉内球囊反搏以及考虑紧急PCI/CABG术.(证据等级:B)b.积极调整电解质水平使血钾浓度大于4.0mEq/L及血镁浓度大于2.0mg/dl.(证据等级:C)c.若患者出现心动过缓(心率低于60次/min)或长QTc,应行较高频率临时起搏.(证据等级:C) b类1.用静脉推注和滴注普鲁卡因胺,治疗不伴有心绞痛、肺水肿或低血压(血压低于90mmHg)的持续性单行性室速可能有效.(证据等级:C)类1.不建议为了抑制单个室性早搏(室早),室早二连跳,短阵加速性室性自主心律或非持续性室速而预防性使用抗心律失常药物(即利多卡因).(证据等级:B)2.在使用溶栓药物时不推荐预防性使用抗心律失常治疗(证据等级:B),STEMI 治疗指南 ACC/AHA 2004,Vf & VTVf/VT 病人首选200J.非同步电击;不成功，改200-300J.再不行，360J.电击(I/B)顽固性Vf/VT,可给以胺碘酮300mg或5mg/kg，iv.然后再电击除颤(IIa/B)纠正电解质紊乱和酸碱失衡，保证K4mEq/L,Mg2mg/dl(IIa/B)顽固性Vf/VT可给以procainamid iv.再电击，但价值有限(IIb/C)持续性单形性VT,如不伴心绞痛、肺水肿或低血压，可给胺碘酮 150mg iv.10 必要时每10-15可再给150mg;继之给1mg/min x 6hs,0.5mg/min x 18hs;24hs总量2.2g.( I/B )多形性VT,可用B-blockers,IABP,PCI/CABG治疗（IIa/B);亦可试用proca- inamid，iv/iv drip (IIb/C),利多卡因的评价,利多卡因在急性心梗中的应用多中心随机试验利多卡因在急性心肌梗塞的应用评价 将症状出现6小时的急性心梗随机分为利多卡因组及 非利多卡因组，同时接受链激酶及/或肝素治疗 利多卡因冲击量50mg/次，每2分钟一次，共4次。继之 静脉维持3mg/分维持12小时，2mg/分维持36小时 比较院内死亡率及室性心律失常发生率 利多卡因组VF发生率低（2.0%：5.7%），但增加死亡率Meta分析:利多卡因没有降低VF的趋势，且增加死亡率,胺碘酮在心梗合并心律失常中的应用进展,潜在恶性室性心律失常(心梗后) BASIS-评价抗心律失常治疗对心梗伴无症状的复杂性室性 心律失常患者死亡率的影响, 胺碘酮组显著降低总 死亡率61% ，降低心律失常事件发生率 66% CAMIT-心梗后伴频发室早患者,可降低需复苏的室颤或心律 失常死亡危险48.5%,但对总死亡率无影响 EMIAT-对心梗伴左室射血分数降低的存活者,降低心律失常 死亡危险 35，但对总死亡率无影响,研究目的：评价低剂量胺碘酮治疗严重充血性心衰的临床疗效研究设计：多中心、前瞻性的随机研究研究对象：516例常规治疗的慢性充血性心衰病人(左室射血分数0.35； 舒张末期直径指数3.2cm/m2；心胸比率0.55)研究方法：随机分成二组：胺碘酮组260：除一般抗心衰治疗外，负荷量600mg/d14 d， 维持量300mg/d 2年对照组256：接受一般抗心衰治疗随访时间：2年,GESICA 研究,THE LANCET Saturday 20 August 1994 Vol. 344 No.8921 Pages 493-498,2.心力衰竭合并心律失常,胺碘酮显著降低总的死亡危险28%,结果：总死亡率,0,90,180,270,360,450,540,630,720,随访时间（天）,存活率,胺碘酮,安慰剂,Log-rank test p=0.024,0.40,0.45,0.50,0.55,0.60,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,胺碘酮降低无室速人群死亡危险24.5% (图A)胺碘酮降低室速人群死亡危险34% (图B),结果：亚组人群死亡,A,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,180,360,540,720,存活率,p=0.16,胺碘酮,安慰剂,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,0,180,360,540,720,B,p=0.05,胺碘酮,安慰剂,随机分组后天数,胺碘酮改善心功能至少一个级别 (P0.03) 胺碘酮降低死亡和心衰住院的危险31% (P0.01), III III ,结果：心功能、死亡和心衰住院的危险,NYHA分级,治疗前,应用胺碘酮 后,GESICA研究首次证明胺碘酮早期、持续地降低严重心衰病人的死亡率和住院率,尤其是对于伴有室速的心衰病人。,结 论,胺碘酮在心衰合并心律失常中的应用进展,GESICA-评价低剂量胺碘酮治疗严重充血性心衰的临床疗效： 降低总的死亡危险28% 降低猝死危险27% 降低无室速人群死亡危险24.5% 降低室速人群死亡危险34% 降低死亡和心衰住院的危险31% CHF-STAT防治心衰室性心律失常,胺碘酮优于其它药物,3.威胁生命的室速或室颤,口服可预防发作，降低死亡率静脉注射可终止发作。有报道终止率71，33在2小时内有效即使不预防发作，也使室率减慢，从而降低致命性适用于反复、持续、顽固性室速或室颤，或伴心力衰竭者,威胁生命的室速或室颤,研究目的：评价常规抗心律失常药物和胺碘酮治疗对室颤 存活者的疗效研究对象：室颤复发的高危人群研究方法：228例随机分成二组：胺碘酮组：113常规治疗：115例随访时间：6年研究终点：心源性死亡、室颤导致的心脏停搏或晕厥,CASCADE研究,Am J Cardiol 1993; 72: 280-287,结 果,2年后心源性、复苏的室颤或晕厥的存活率胺碘酮82；常规治疗69,存活率,(年),1007550250,012345678胺碘酮918276666353常规治疗776956524640,P0.007,胺碘酮 (n=113)常规治疗 (n=115),胺碘酮在威胁生命室速，室颤中的应用进展,威胁生命VT/VF CASCAD胺碘酮对VF存活者降低心脏性死亡、VT/VF Scheinman等威胁生命VT患者应用剂量调整胺碘酮研究 Kowey等随机双盲比较胺碘酮和溴苄胺治疗VT/VF 由于上述临床试验结果，FDA批准胺碘酮用于血流动力学不稳定的VT和VF的治疗,胺碘酮在心肺复苏中的应用,血流动力学稳定的宽QRS心动过速多形性室性心动过速室颤/无脉搏室性心动过速,心律失常处理程序（2005年心肺复苏指南）,CPR和除颤在任何时候都是优先的措施，要尽量减少对CPR的干扰没有适当的证据证实在开始应用药物前应进行多少次CPR循环和除颤，目前流程中的建议是专家共识经过1-2次除颤和CPR后，VF/VT持续存在可考虑肾上腺素及/或加压素经过1次除颤和CPR以及血管活性药后仍为VF/无脉VT,应考虑抗心律失常药物应用(2005心肺复苏指南)给药时不要中断CPR,心肺复苏中药物应用地位,第一步：评价血流动力学状态 不稳定者室速的可能性大，应考虑电复律第二步：血流动力学稳定12导联心电图 室性心动过速 室上性心动过速伴差传 旁路参予的心动过速第三步：心动过速是否规则 规则：室速，室上速伴差传 不规则：房颤伴差传，预激，多形室速（包括扭转性室速）,血流动力学稳定的宽QRS心动过速 诊断步骤,若考虑为室上性心动过速伴差传，按室上速处理室性心动过速或鉴别不清的宽QRS心动过速 同步电复律 抗心律失常药(首选胺碘酮),血流动力学稳定的宽QRS心动过速 处理步骤,建议使用胺碘酮（IIa) 首剂150mg，10分钟 需要时可以重复 每日最大2.2g普鲁卡因胺或索他洛尔作为次选,血流动力学稳定的宽QRS心动过速 抗心律失常药物的应用,一般血流动力学不稳定，可蜕变为室颤血流动力学不稳定者应按室颤处理血流动力学稳定者应鉴别有无QT延长伴QT延长的扭转性室速 停止使用可致QT延长的药物 纠正电解质紊乱 静脉注射镁剂 临时起搏 异丙肾上腺素,多形性室性心动过速的治疗,不伴QT延长的多形性室速 病因治疗 缺血者可使用-阻滞剂，胺碘酮（IIb） 其他情况可用胺碘酮（b类）、利多卡因（未 确定类）等 注意观察病情变化，当血流动力学不稳定时及 时考虑电转复,多形性室性心动过速的治疗,CPR和除颤在任何时候都是优先的措施，要尽量减少对CPR的干扰不能转复或无法维持稳定灌注节律者应按治疗程序进行治疗（包括肾上腺素、气管插管等）抗心律失常药首选胺碘酮(IIb类)(2005心肺复苏指南)利多卡因也可使用（未确定类）若为扭转性室速，考虑使用镁剂,室颤/无脉搏的室速,ARREST研究:胺碘酮改善院外心脏骤停患者入院存活率优于安慰剂ALIVE研究:证实胺碘酮改善院外心脏骤停患者入院存活率优于利多卡因另一项研究（Somberg JC等）证实治疗电转复无效的无休止室速胺碘酮优于利多卡因,胺碘酮在心肺复苏中应用证据,胺碘酮在院外难治性室性心律失常中的应用ARRESTAmiodarone in our of Hospital Resuscitation of Refractory Sustained Ventricular Tachyarrhythmias,摘 自vol. 341:871-878, Sept. 16,1999,Peter J. Kudenchuk, M.D. etc.,ARREST,研究背景：尚未有随机的研究证实，抗心律失常药物能改善院外心脏停搏的患者的复苏成功率。研究设计：随机，双盲，安慰剂对照的研究,心跳骤停,VF 或无脉搏VT 除颤x 3肾上腺素再次除颤,持续的或复发的VT/VF,研究药物,标准的ACLS治疗,安慰剂,胺碘酮,稳定节律,停搏或无 脉搏的电 生理活动,从研究中排除,ARREST流程图,胺碘酮或安慰剂治疗在所有患者及各亚组中对入院存活率的疗效,所有患者,室颤 心脏停搏或 PEA转成室颤,ROSC,无ROSC,患者的入院存活率%,胺碘酮,安慰剂,从发现到接受研究药物的时间对患者存活率的影响,患者的入院存活率%,总 结： 胺碘酮静注用于除颤难治性室颤,显著提高患者的入院存活率在一些亚组中更为有效恢复自主循环后发生低血压/心动过缓的较多，但属可控制,在电复律无效的心室颤动中胺碘酮与利多卡因的对比研究,ALIVE试验,Amiodarone as compared with LIocaine for shock-resistant VEtricular fibriliation,N Eng J Med, 2002;346(12):884-90,试验目的,利多卡因传统上用于反复发作的顽固室颤，但没有随机临床试验证实比较静脉胺碘酮和利多卡因在院外心脏骤停患者中辅助除颤的作用,ALIVE试验设计,用药方法： 双盲双模拟法用药 胺碘酮与利多卡因安慰剂，或胺碘酮安慰剂与 利多卡因 胺碘酮5mg/kg+5%GS30ml，利多卡因1.5mg/kg 静注 用药后再次除颤 2次除颤后仍无效，再给胺碘酮2.5mg/kg或利 多卡因1.5mg/kg 继续标准高级心肺复苏,ALIVE试验结果试验药物对入院存活率的影响,入院存活率,P=0.009,P=0.04,P=0.04,P=0.03,P=0.08,ALIVE试验结果试验药物对入院存活率的影响,入院存活率,早用药组：派遣至用药24分钟晚用药组：派遣至用药24分钟,193分,194分,327分,315分,时间作用：p0.001 药物作用：p=0.005 时间与药物相互作用：p=0.26,ALIVE试验结论,胺碘酮在心肺复苏的起始阶段中有明确临床疗效对院外顽固的心室颤动，胺碘酮优于利多卡因越早使用胺碘酮，短期效益越大根据本试验的结果和其他试验累计的资料，说明在院外除颤无效的室颤中无使用利多卡因的指征,ARREST试验： 心动过缓：胺碘酮为63例(41) 对照组为36例(25) P.004 升压治疗：胺碘酮为91例(59) 对照组69例48) P=0.04ALIVE试验：利多卡因组与胺碘酮组之间在需要阿托品治疗的心动过缓或需用多巴胺升高血压的病人比例方面无显著差异接受首剂研究药物后，再行电除颤后而发生心脏停搏的病人比例，利多卡因组（41/142，28.9%）显著高于胺碘酮组(28/152,18.4%；P=0.04),胺碘酮在心肺复苏中应用的安全性,胺碘酮在心肺复苏中应用的安全性,Skrifvars MB, Kuisma M, Boyd J, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48(5):582-7. 在赫尔辛基急救中心评价未稀释胺碘酮在院外心脏骤停患者中应用的经验和副作用方法： 按照指南，在除颤和肾上腺素后，弹丸注射300mg胺 碘酮，尽量采用中心静脉 记录血压，心率，血管活性药，自主循环恢复情况,胺碘酮在心肺复苏中应用的安全性,Skrifvars MB, Kuisma M, Boyd J, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004;48(5):582-7. 结果： 180 例 VF/VT, 75例 (42%)在接受其他复苏程序时接受未 稀释胺碘酮 在自主循环恢复后和转运中血压，需要用血管活性药的在 使用和未使用胺碘酮者相似结论:院外发生的心脏骤停患者应用未稀释的胺碘酮未见不可处 理的血流动力学不良作用 节省时间、简化治疗方案,In summary, lidocaine is an alternative antiarrhythmic of long standing and widespread familiarity with fewer immediate side effects than may be encountered with other antiarrhythmics.Lidocaine, however, has no proven short-term or long-term efficacy in cardiac arrest. Lidocaine should be considered an alternative treatment to amiodarone (Class Indeterminate).,2005年AHA心肺复苏指南中关于利多卡因的意见,Access for Medications: Correct PrioritiesDuring cardiac arrest, basic CPR and early defibrillation are of primary importance, and drug administration is of secondary importance. Few drugs used in the treatment of cardiac arrest are supported by strong evide