基础胰岛素——简单有效,起始之选

基础胰岛素 简单有效，起始之选来自临床的挑战：口服药 治疗失败，患者仍拒绝胰岛素起始治疗患者，女性， 62岁， 糖尿病史 10年 ，高血压病史 12年， 合并糖尿病视网膜病变体 查：身高 160cm，体重 67kg， BMI 26.2kg/m2, 腰围 92cm治疗经过 曾先后服用二甲双胍 500 mg tid，格列齐特 80 mg bid 治疗 降压药：卡托普利 50mg， bid实验室结果： 近期 FPG 10-11mmol/L， PPG 14-15 mmol/L, HbA1c9% 血压监测在 120-130mmHg/80-90mmHg 患者 拒绝起始胰岛素治疗 不方便 担心上瘾，需终身注射68%的 2型糖尿病患者未遵医嘱应用胰岛素或药物IntroDia研究即 2型糖尿病患者早期对话研究是首次探讨在更好地管理、控制糖尿病过程中，非药物因素所起作用的研究 。 该研究于 2013年 12月 2日启动，为迄今全球最大规模的糖尿病跨国统计调查 ， 该调查涉及全球近 1.7万例 2型糖尿病患者，横跨全球 26个国家和超过6700名诊治医生，我国有 252名医生和 1250名患者 参与。调查 医患之间在确诊和改良治疗时的对话，包括患者在就诊时得到的信息、患者的期望，医生给予患者的信息、有无达到预期效果、面临的挑战等。全球 2型糖尿病早期对话调查 IntroDia研究 中国报告表明 ，Ji LN. 2015 CDS /detail/1037207.html半数以上 患者对胰岛素治疗持负面态度一项多中心、横断面调查。共入组 29个行政区域的 50个医疗中心的 6043例 2型糖尿病患者，收集患者的特征，治疗方案以及对胰岛素治疗的态度。共有 5961例 (98.6%)患者的完整调查问卷纳入分析中。调查发现， 58%的患者对胰岛素治疗持负面态度。在其医生建议其使用胰岛素的患者中， 17.9%拒绝开始胰岛素治疗我国 每 10个 2型糖尿病患者中就有 6个 对胰岛素治疗持负面态度Xiong ZZ, et al. Chin Med J 2014;127(20):3530-3536我国 每 5个 医生建议其使用胰岛素的 2型糖尿病患者中就有 1个 拒绝开始胰岛素治疗中国多中心研究显示 ，在拒绝开始胰岛素治疗的患者中，高达 64.3%源自使用不方便Xiong ZZ, et al. Chin Med J 2014;127(20):3530-3536一项多中心、横断面调查。共入组 29个行政区域的 50个医疗中心的 6043例 2型糖尿病患者，收集患者的特征，治疗方案以及对胰岛素治疗的态度。共有 5961例 (98.6%)患者的完整调查问卷纳入分析中。调查发现， 58%的患者对胰岛素治疗持负面态度。在其医生建议其使用胰岛素的患者中， 17.9%拒绝开始胰岛素治疗起始胰岛素 治疗，医生的 考虑：首先让患者接受如何消除患者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题提供患者简单、一天一次的 起始胰岛素治疗方案基础 胰岛素 +口服降糖药方案注射： 1次 /天血糖 监测： 1次 /天餐时胰岛素方案注射： 3次 /天血糖监测： 3次 /天 预混胰岛素方案注射： 2次 /天血糖监测： 2次 /天中华医学会糖尿病学分 会 . 中国 2型糖尿病防治 指南（ 2013年版）Baxter MA. Acta Diabetol. 2008, 45:253268潘长玉 等 .中华内分泌代谢 杂志 2015,31(10):865-971根据 FBG监测结果调整胰岛素方案，无需住院FPG (mmol/L) 增加胰岛素剂量 (U)FPG 3.9 -23.98.9 +4胰岛素剂量调整方案l 起始给药剂量 ：10 U或 0.2 U/kg基础胰岛素比预混胰岛素依从性更高 甘精胰岛素比预混胰岛素依从性更高Baser O et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2013; 5: 497505回顾性研究证实，一项针对美国患者的回顾性研究，对 IMPACT数据库的 2型糖尿病患者起始胰岛素治疗进行研究，共 2502例患者，其中甘精胰岛素 1668例，预混胰岛素 834例。分别对血糖控制效果，低血糖反应，临床经济性和依从性进行了分析，追踪一年的结果。P5.6mmol/L作为高血糖标准计算。Riddle M, et al. Diabetes Care 2011,34(12):2508-2514HbA1c(%)对于 胰岛素治疗的患者 ，治疗后 FPG对 HbA1c贡献依然占据 优势 经过 24/28周的胰岛素后， FPG对 HbA1c贡献依然 占据绝对优势24周 HbA1c(%)Riddle M, et al. Diabetes Care 2011,34(12):2508-2514研究是对 6项治疗达标的汇总研究，收入 1699名应用饮食控制及 OAD治疗不佳的 T2DM患者，平均糖尿病病程 9年。平均 A1C8.69%，FPG 10.7mmol/L（ 193mg/dL）， 患者分别接受甘精胰岛素治疗、其他治疗，包括 NPH、餐时、预混、 OADs强化治疗，共治疗 24周或28周，评估基础高血糖、餐后高血糖对整体血糖的 贡献。监测 7点 SMBG情况，以 FPG5.6mmol/L作为高血糖标准计算。亚洲人群的研究结果提示：当 HbA1c8%时， 餐 后高血糖与 HbA1c的相关性减弱结果提示：当 HbA1c8时， HbA1c与基础高血糖的相关性明显，而与餐后高血糖相关性减弱 Kikuchi K, et al. Endocrine Journal 2010, 57 (3):259-266一项日本研究中，共 纳入 66例未接受过餐时 /预混胰岛素或 -糖苷酶抑制剂治疗的 2型糖尿病患者，并对患者的空腹（ 7:30 AM)、餐后 (10:30AM、 2:30PM、 8:30PM）及吸收后（ 11:30AM、 5:30PM）的血糖水平进行监测，以评估空腹高血糖、餐后高血糖与 HbA1c之间的 关系HbA1c (%) HbA1c (%)餐后高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL） 基础高血糖与 HbA1c的关系 餐后高血糖与 HbA1c的关系 基础 高 血糖可预测餐后血糖升幅 基础高血糖与餐后血糖密切相关 对 2型糖尿病患者的餐前与餐后血糖进行监测，结果显示：基础高血糖与餐后血糖 及其 增幅有关，相关系数分别高达 0.89和 0.7Carroll MF, et al. Diabetes Care. 2002, 25(7):1247-1248基础血糖与餐后血糖的相关系数30分钟 1h 2h 3h 4h基础高血糖与餐后血糖水平的相关系数0.86(P0.001)0.9(P0.001)0.89(P0.001)0.84(P0.001)0.89(P0.001)基础高血糖与餐后血糖增幅的相关系数 0.55(P=0.01)0.7(P0.001)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004)基础高血糖影响餐后胰岛素分泌 持续基础高血糖可能会继续激活胰岛素颗粒释放，消耗即刻释放颗粒池储备，影响一相 胰岛素分泌，最终会 影响二相 胰岛素 分泌/diabetes/sid113880.html 储备池静息状态停驻 待发 准备释放 即刻释放质膜 质膜储备池激活状态 Ca+新停驻 待发 准备释放 胞吐移位血糖水平 (+)10,230715 55基础 高血糖成因相对简单，易于管理 2型糖尿病患者 FPG升高主要源于基础肝糖输出增加Defronzo RA, et al. Diabetes 2009,58(4):773-795FPG (mg/dL)对照组2型糖尿病对照组 2型糖尿病基础肝糖输出 (mg/kg分钟) 基础肝糖输出(mg/kg分钟)P0.001v vv vr=0.85,P0.001100 200 3002.02.53.04.02.01.6左图： 对照组患者在空腹状态下，肝葡萄糖产生 HGP约为每分钟 2.0mg/kg，而 T2DM患者的基础 HGP约为 2.5mg/kg。右 图： 基础HGP的增加与空腹高血糖的程度密切相关 ， 相关系数 r=0.85， P0.001，基础 HGP增加是完全由肝糖异生增加引起 。对 77例正常体重的 T2DM患者、 73例年龄及体重均与糖尿病患者相匹配的健康个体对照组采用 3H标记葡萄糖的方法，研究糖尿病患者及 健康者 的肝糖输出 情形， 研究结果 如图 。研究 显示： 在伴有明显空腹高血糖的 2型糖尿病患者，肝糖输出增加是导致空腹高血糖的主要原因 。 餐后 血糖成因相对复杂，受肝糖输出以及进餐的影响Maggs D, et al. Diabetes Obes Metab 2008,10(1):18-33-30 0 60 120 1801601208040混合餐（加 85g 葡萄糖）时间（分）血浆葡萄糖（mg/dL）0.40.20-0.2-0.4-30 0 60 120 180时间（分）清除葡萄糖 摄取 利用 总量来自肝脏的葡萄糖来自食物的葡萄糖出现葡萄糖流量（g/min）混合餐（加 85g 葡萄糖）餐后血糖成因 复杂，影响因素多5例健康受试者、 7例糖尿病患者在 15分钟之内进食混合餐（含有 45%的氘标葡萄糖、 35%的脂肪和 20%的氨基酸），采集进食前 30、 20、10、 0分钟和进食后 20、 30、 45、 60、 90、 120、 150、 180、 210、 240、 300、 360、 420、 480分钟的血样，并检测内源（氚标）的肝糖和外源（氘标）葡萄糖的水平，分析进餐后血糖的变化。研究结果显示：进食后餐后血糖逐渐升高：一部分来自肝糖输出，一部分来自食物的葡萄糖。Hirsch IB, et al. Clinical Diabetes 2005, 23(2):78-86降低基础高血糖，餐后血糖也随之下降 使用基础胰岛素降低基础高血糖的同时，餐后血糖也随之下降，即 “水落船低 ”06:00 06:0010:00 14:00 18:00 22:00 02:00治疗 后进餐 进餐 进餐20151050治疗前时间（ h）血糖水平（mmol/L）使用基础胰岛素正常血糖基础高血糖一项汇总研究证实，基础胰岛素的优势在于降低 FPG，同时带来血糖全面下降综合考虑各项因素，首选 控制 FPGFPG贡献度大FPG成因简单PPG成因复杂FPG下降，PPG随之下降FPG与 PPG对心血管并发症的影响无差异 首选控制FPG起始胰岛素 治疗，医生的 考虑：安全性如何消除患者的顾虑，提高接受度提供高效的胰岛素治疗方案，增强患者信心治疗的首选目标：FPG or PPG安全性问题常见的安全性顾虑低血糖体重增加安全性顾虑Levin PA et al. J Manag Care Spec Pharm. 2015;21(12):1172-81OAD基础上加用基础胰岛素未增加低血糖发生率P值代表基线和随访组间的差异， *P 0.050, *P 0.010, *P 0.001数据分析了美国管理的 IMPACT数据库 ，评价真实的胰岛素起始的疗效和 安全性，随访 OAD治疗失败后起始胰岛素治疗后一年随访的结果。共 71988例患者纳入统计分析。从 基线到 1年随访 HbA1c的平均下降百分比（包括继续和中断使用胰岛素治疗的患者） 1 OAD, N=3293; 2 OADs,N=5397; 3 OADs, N=4945。基础胰岛素在 3组中的占比：甘精胰岛素 68.9%-76.4%,地特胰岛素 11.9%-14.5%, NPH 9.0%-19.0%,缓释 /长效胰岛素 1% OAD治疗不达标的患者，在 OAD基础上增加基础胰岛素治疗，低血糖发生率没有增加* *汇总研究证实，基础胰岛素相比预混胰岛素安全性优势明显研究 胰岛素种类低血糖 P值 体重(kg)P值 胰岛素剂量 (U)P值INITIATE1 预混 3.4 0.05 5.4 0.01 78.5 -基础 0.7 3.5 51.3LAPTOP2 预混 9.87 0.0001 2.1 0.085 64.5 -基础 4.07 1.4 28.24-T3 预混 3.0 0.001 5.7 0.005 79 0.008基础 1.7 3.6 105.5DUABLE4 预混 28.0 0.007 3.6 0.0001 0.47 0.001基础 23.1 2.5 0.40RCT5 预混 30 0.034 1.74 NS 0.32 -基础 4.8 1.67 0.291 Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:2602652 Janka HU et al. Diabetes Care 2005;28:2542593 Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:173617474 Buse JB et al. Diabetes Care 2009;32:100710135 Strojek K et al. Curr Med Res Opin 2009, 25:2887-2894汇总各项研究证实，NS:无差异； -：原文未报告 P值Meta分析显示，长效基础胰岛素相比 NPH安全性更佳 meta分析显示，基础胰岛素相比 NPH低血糖发生率更低Duckworth W et al. J Diab & Comp. 2007, 21: 196-204Ref 低血糖发生率 (%)甘精胰 岛 素 NPH P值Fonseca et al. (2004) 46 60 0.05Rosenstock et al. (2001) 61.4 66.8 0.0581HOE 901/2004 Study Investigators Group (200325 32.4 NSYki-Jarvinen et al. (2000) 33 43 0.04Fritsche et al. (2003) 43 58 0.002Riddle et al. (2003) 13.9 17.7 0.02Ryysy et al. (2004) 5.5 8.0 0.05NS:无差