抗认知功能障碍药物的安全性

抗痴呆药物的安全性,北京大学第三医院 临床药学室 卫红涛 2016.09,痴呆是一种以认知功能缺损可涉及记忆、执行、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间等，干扰日常生活能力或社会职业功能，在病程某一阶段有精神、行为和人格异常。,痴呆,N,神经原缠结,炎性斑块,A42生成增加或清除减少,弥散斑块,A40,Tau,PHF-tau,改变的激酶/磷酸酶活性,神经元功能异常和死亡,痴呆,AD 淀粉样蛋白瀑布反应假说,A42 寡聚和沉积,A 沉积,细胞外过程,细胞内过程,氧化应激慢性炎症,治疗,神经递质发生变化,药物分类,1 胆碱酯酶抑制剂治疗轻中度AD的一线药物（A级推荐）2 兴奋性氨基酸受体拮抗剂明确诊断为中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀合用（A级推荐）3 中药干预银杏叶制剂或鼠尾草提取物可能对治疗AD有效，尚待进一步验证（专家共识）4 其他药物和干预轻中度AD患者可以选用尼麦角林、尼莫地平、吡拉西坦、奥拉西坦、维生素E等（专家共识）,阿尔茨海默病,血管性痴呆,PDD &DLB,其他类型痴呆,脑内乙酰胆碱含量与记忆密切相关， AchE-l主要通过抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性阻止、延迟内源性乙酰胆碱(Ach)降解，增强Ach对脑胆碱受体的作用，提高胆碱神经功能。,（AchE-I）,多奈哌齐,对乙酰胆碱酯酶的选择性： 脑：血浆为7：1 左右 低剂量对心脏和小肠无明显影响心脏存在高浓度丁酰胆碱酯酶,不良反应的因素,心脏迷走神经：节前纤维来源于位于延髓的迷走神经背核、疑核及孤束核。到达心脏表面脂肪垫内的神经节后发出节后纤维，与交感神经共同组成心脏神经丛支配心肌细胞。迷走神经能抑制交感神经活性及肾上腺素的释放右侧的迷走神经纤维主要支配窦房结细胞及心房肌细胞，左侧的迷走神经纤维主要分布在心房及房室结，而心室部位很少有迷走神经纤维分布,对心脏影响,高浓度的乙酰胆碱可减慢心率，延长P-R间期、Q-T 间期，同时降低血压，特别是对有基础心脏病的老年患者。有报道AD 患者，在服用多奈哌齐后发生了心率减慢、P-R 间期延长。也有报道多奈哌齐导致度房室传导阻滞、长Q-T 间期综合征。多奈哌齐主要是通过兴奋心脏迷走神经和窦房结从而影响传导系统。P-R 间期延长：表示传导通过房室交界区的时间延长，说明有房室传导障碍Q-T 间期延长：表示心室除极和复极所需时间延长，严重的心律失常，常导致心脏停跳发生严重心脏事件的报道少,对血压的影响,血压的高低主要决定于心输出量、外周阻力和有效循环血量。中枢胆碱能系统通过血管加压素和交感神经系统的调节，对血压产生影响。多奈哌齐片虽然对胆碱的代谢有一定影响，但对血压的影响很小，这可能与血压调控受多因素影响有关,如何避免,小剂量起始缓慢加量定期复查肝功能与心电图,思考：心衰患者是否可受益,属氨基甲酸酯类化合物，与乙酰胆碱结构类似。 与乙酰胆碱酯酶形成复合物，使该酶抑制，直到氨基甲酸酯部分被羟基取代。 艾斯能选择性抑制中枢神经系统乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶，尤其对海马及皮层有高度的选择性，增加神经细胞突触间隙乙酰胆碱的浓度，能够有效提高病人的认知功能、日常活动能力及改善精神症状，且耐受性好。,卡巴拉汀rivastigmine,提示：起始剂量1.5mg bid，最大剂量6mg bid 调药间隔2W每日随早餐和晚餐一起服用禁用于严重肝脏损害的患者胃肠道反应常在初始阶段与加量期，女性男性。可考虑tid服用,卡巴拉汀rivastigmine,常见内分泌代谢:体重降低(男性26%,女性,18%,)肠胃:腹痛(13%)、腹泻(7%到19%),消化不良(9%)、食欲不振(6%到17%),恶心(29%到47%)、呕吐(13%到31%)神经:衰弱(4%到6%),头晕(6%到21%)、头痛(4%到17%),震颤(4%到23%)严重心血管:心房颤动(1%),房室传导阻滞(1%),心肌梗死(1%), 病窦综合征(1%)内分泌代谢:低钾血症(1%),低钠血症(1%)肠胃:胃肠道出血(1%),咯血(1%),黑便(1%),胰腺炎(1%),直肠出血(1%),兴奋胃肠道迷走神经至胃酸分泌增加！ 神经:脑血管意外,颅内出血(1%),癫痫发作(1%),TIA(1%)眼科:青光眼(1%)精神:自杀行为肾:急性肾功能衰竭(1%)呼吸:支气管痉挛(1%)诱发或加重尿路梗阻，加重哮喘和慢性阻塞性肺疾病，诱发癫痫发作，引起或加重睡眠障碍,石杉碱甲Huperzine A,是从石杉科石杉属植物蛇足石杉(Huperzia serrata)中提取的生物碱，它是一种高选择性的胆碱酯酶竞争性和非竞争性的混合型抑制剂，进入中枢后较多分布于大脑的额叶、颞叶、海马等部位，增加神经突触间隙的乙酰胆碱含量。服药方法：0.1-0.2mg bid 不良反应：恶心、呕吐、厌食、胃肠道不适、腹泻等消化道症状，以及头晕、乏力、兴奋、失眠等反应，心率过缓，房室传导阻滞。癫痫、肾功能不全患者禁用,石蒜科生物碱，选择性竞争乙酰胆碱酯酶服用方法：起始剂量为5 mg，2次d，1周后可改 为一次10 mg，2次d，餐后服用。不良反应：主要为胆碱能性质的，如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，以治疗开始的2周3周多见，以后逐渐消失，由于胃肠道不良反应发生率较高，导致中途停药率高 。严重肝肾功能不全患者禁用。,加兰他敏galanthamine,AchEIs的临床注意事项,谷氨酸,谷氨酸是大脑中最主要的兴奋性神经递质，尤其是大脑皮层和海马锥体神经元谷氨酸参与脑的高级智能活动如记忆和认知谷氨酸可以通过谷氨酸受体影响大多数神经元和神经胶质细胞。（70%神经元表达谷氨酸受体）谷氨酸的过度激活引起神经毒性,Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 2000,谷氨酸的作用,有利的作用记忆长时程增强 (LTP), NMDA and AMPA 信号传导由谷氨酸激活的NMDA受体是诱导LTP的关键神经保护 (间接作用)有害的作用兴奋性毒性,Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 2000,NMDA,受体,AMPA,受体,NMDA受体激活调节信号传导水平,信号传导,信号调节,NMDA 受体的作用,NMDA 受体活化是形成LTP所需要的,Danysz et al 2000,NMDA,受体,AMPA,受体,谷氨酸,镁,+,-,Ca2+ 通过NMDA受体内流需要谷氨酸的结合和神经元的去极化,正常谷氨酸能神经传导 I,静息状态下的神经元1.在静息状态下，突触后神经元是处于极化状态的， Mg2+ 离子则阻断NMDA受体的阳离子通道2.突触后神经元的细胞内Ca2+ 离子水平是低的3.突触后神经元未接收到信号，所以背景噪音是低的,突触活化从突触前神经元释放的谷氨酸导致突触内的一过性浓度升高由于非NMDA谷氨酸受体的活化，突触后细胞膜变为去极化状态去极化使Mg2+ 离子以电压敏感性作用的形式离开NMDA受体Ca2+ 流入突触后神经元细胞内细胞内信号转导瀑布被启动,正常谷氨酸能神经传导 II,阿尔茨海默病的谷氨酸学说,谷氨酸系统尤其是NMDA 受体的过度激活,兴奋毒性神经元死亡,突触可塑性受损引起认知功能下降,在阿尔茨海默病中，谷氨酸能突触的活性可能升高了,谷氨酸在AD兴奋毒性中的作用,Mller et al 1995,谷氨酸 由神经递质变为神经毒素,AD的谷氨酸能传导 I,持续的病态活化静息状态下突触间隙的谷氨酸水平升高突触后细胞膜部分去极化 一些Mg2+ 离子离开NMDA受体通道Ca2+ 离子流入突触后神经元不适当的信号转导瀑布产生“背景噪音”,AD的谷氨酸能传导 II,不能检测到突触信号由突触前神经元释放的谷氨酸可导致突触内的谷氨酸浓度一过性升高。已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化。Ca2+ 离子经离子通道的内流增加。突触后的Ca2+ 离子浓度进一步升高，但是却不能在已经升高的背景水平下检测到信号，由此影响到LTP的形成。,用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导 I,美金刚对持续病态激活状态的保护美金刚与NMDA受体通道结合，并将其阻断2.病理状态下未受控制的突触前谷氨酸持续释放3.微摩浓度的谷氨酸导致突触后去极化受限4.这样的作用不足以让美金刚离开NMDA受体通道5.NMDA通道在静息状态下仍处于阻断状态,美金刚使突触信号检测恢复谷氨酸的释放导致突触内的谷氨酸水平一过性升高（微摩级）已经部分去极化的突触后细胞膜进一步去极化美金刚从离子通道上一过性脱离Ca2+ 离子流入突触后神经元内升高的Ca2+ 离子水平启动信号转导瀑布，促进LTP形成，缓解痴呆症状,用美金刚治疗AD的谷氨酸能传导 II,美金刚的抑制作用为电压依从性,美金刚减少NMDA受体信号传导的干扰，而非信号本身,美金刚memantine,是NMDA受体中等强度的非竞争性拮抗剂，可与NMDA受体上的环苯己哌啶(phencyclidine)结合位点结合。可对抗谷氨酸的兴奋性毒性，但不影响谷氨酸的正常生理功能。当谷氨酸以病理量释放时,美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用,当谷氨酸释放过少时,其还可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递。在AD患者中,-淀粉样蛋白通过如下机制增加谷氨酸水平 抑制海马细胞摄取和转运谷氨酸。 引起巨噬细胞产生谷氨酸 调节谷氨酸载体活性,进而调节突触的谷氨酸水平 增加海马区钙依赖的谷氨酸的释放盐酸美金刚通过阻滞NMDA受体从而间接抑制-淀粉样蛋白的作用, 阻止AD的病,服药方法：每日最大剂量20mg。为了减少副作用的发生，在治疗的前3周应按每周递增5mg剂量的方法逐渐达到维持剂量，具体如下：治疗第一周的剂量为每日5mg（半片，晨服），第二周每天10mg（每次半片，每日两次），第三周每天15mg（早上服一片，下午服半片），第4周开始以后服用推荐的维持剂量每天20mg（每次一片，每日两次）。美金刚片剂可空腹服用，也可随食物同服。,美金刚memantine,常见：幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见：也有心衰、暂时性心肌缺血、共济失调、运动障碍、贫血、眩晕、焦虑、肌张力增高、呕吐、膀胱炎和性欲增加。一般较轻, 停药后大多可迅速消失，饮酒可加重不良反应。胃肠道:便秘(3%到5%)、腹泻(5%)、呕吐(2%到3%)神经系统:混乱(6%)、头晕(5%到7%)、头痛(成人,6%;儿科,6%)严重的神经:脑血管意外,癫痫发作(0.3%多发生在有惊厥病史的患者)肾脏:急性肾功能衰竭,美金刚不良反应,美金刚memantine,药物相互作用,抗抑郁药（氟西汀，帕罗西汀，西酞普兰）抗精神病药（奥氮平，氯氮平，喹硫平，利培酮）苯二氮卓类（地西泮，氯硝西泮，劳拉西泮）心脑血管病药（地高辛，华法林，普萘洛尔）胃肠系统药物（西咪替丁）抗癫痫药（卡马西平，苯妥英钠）抗帕金森药（苯海索，司来吉兰）抗感染药物（氟康唑，利福平，红霉素）,脑代谢改善药,尼麦角林、二氢麦角碱、胞磷胆碱麦角生物碱类药物具有阻滞a受体、增加环磷酸腺苷的作用，扩张脑毛细血管，增加脑供血，改善脑对能量和氧的利用，还可直接兴奋多巴胺和5羟色胺受体，促进相关递质的释放。麦角溴烟酯对痴呆和认知障碍可能有一定改善作用(II级证据)，但尚没有针对MCI患者进行的疗效研究。,尼麦角林,1-受体阻断作用-扩张脑血管-增加血流量抑制腺苷酸环化酶-抑制ATP的分解-增加细胞对葡萄糖的摄取抑制乙酰胆碱酯酶增加脑内多巴胺能密集区的多巴胺转导，激活5-HT受体提高大脑行为机动脑区蛋白的生物合成降低血小板的聚集，增加红细胞的变性能力钙拮抗作用,尼麦角林,常见不良反应头晕心慌, 面部潮红、低血压、嗜睡、出汗、肠胃不适、恶心、低热、血尿酸升高停药后对症处理症状可消失速发性变态反应（胸闷、憋气喘息）：可给予地塞米松5mg 静脉推注, 约10min 后症状缓禁用：心肌梗塞，急性出血，严重心动过缓，体位性低血压，出血倾向慎用：高尿酸血症及痛风，长期饮酒，肾功能不良,二氢麦角碱,轻度血管性痴呆与降压药合用导致低血压及体位性低血压严重不良反应！一、导致包括腹膜后、心脏、肺和胸膜纤维化 机理可能为通过激活5-羟色胺受体而诱导纤维化发生，尤其是心脏瓣膜纤维化。针对不同麦角碱类引起的纤维化轻重不同，可用其对5-羟色胺受体激活能力的不同解释。二、麦角中毒 双氢麦角胺最易诱发麦角中毒（时间2 天-2 个月）。可导致较为严重后果，甚至死亡,茴拉西坦/吡拉西坦,-氨基丁酸的环化衍生物可透过血脑屏障对脑细胞代谢具有激活作用可通过谷氨酸受体系统产生促智作用。可至过敏性休克，皮疹，兴奋，激动，失眠等可加重锥体外系疾病，Huntington舞蹈症禁用肝损伤,钙离子拮抗剂,尼莫地平可选择性地作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。尼莫地平能够改善MCI患者的记忆和注意功能(IV级证据)但缺乏大样本、随机、双盲、安慰剂对照研究,尼莫地平,常见的副作用主要有头痛、头晕、乏力、烦躁、颜面潮红、心悸、胃肠不适、失眠症等, 一般可自行消失, 不需停药; 静注时血压有轻度下降、心率加快, 静脉炎; 转氨酶、碱性磷酸醋酶和y-谷氨酸转氨酶升高等不良反应。,促智药,主要促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，提高神经细胞的反应性和兴奋性，临床应用较