β受体阻滞剂的降压地位

再论-阻滞剂的降压地位 蒋立新 中国医学科学院 阜外心血管病医院 中国协和医科大学 心血管病研究所,报 告 提 纲,-阻滞剂药理学特性简介 -阻滞剂的降压疗效及地位 -阻滞剂在降压中的具体应用 -阻滞剂在中国人中的耐受性,-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物,-受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪 药物治疗学上重大进展 诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵 士1988年生理医学奖时评论：“自从 200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂 是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”,肾上腺髓质-肾上腺素交感神经末梢-去甲肾上腺素,儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺,交感神经介质及相应受体,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,(Partial Agonist activity), - 受体阻滞剂作用模式图,-受体接受刺激,-受体被阻断,内在拟交感作用,儿茶酚胺,b受体阻滞剂,-受体阻滞剂的可能降压机制,减慢心率 + 降低心肌收缩力降低心输出量 中枢神经系统作用减少交感输出 抑制肾素释放减少血管紧张素 阻滞突触前膜上-受体减少NA的释放 重建压力感受器的敏感性 减少静脉回流和血浆容量 外周血管阻力的适应性降低 改善血管顺应性 减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用 增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平,-受体阻滞剂的分类,主要分三大类 - 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂 (carvedilol labetalol),-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗,注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。 有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。,部分-阻滞剂的药理学特性,-阻滞剂的降压疗效及地位 - MAPHY 和 STOP-H 研究 - BPLTTC 结果 - JNC-7 概览,-受体阻滞剂：高血压治疗一线药物,1948年 Ahlquist 首次描述了-、-受体在心血管药物 治疗中的作用 1958年第一个-受体阻滞剂(dichlorisoprenaline)被发现 1962年Black JW发现了第一个用于临床的-受体阻滞剂(pronethalol) 1964年 Prichard BNC首次描述了propranolol 和 pronethalol的降压效应，从而开创了高血压治疗的新时代 经过多项临床试验的证据，1984年JNC首次将-阻滞剂推 荐为高血压治疗的一线用药且一直延续至今,倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）,多中心随机、开放、对照、平行组研究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例 4064 岁男性门诊高血压患者美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪4.4mg/d） 治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药） 随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）,MAPHY：总死亡率曲线,Diuretics,Metoprolol,p=0.028,Years of follow-up,5,10,0,Cumulative No. of deaths,90,50,0,20,70,Risk reduction 22%,MAPHY: fatal + nonfatal events (time to first event),Coronary events,Cumulative No. of events,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,Stroke events,Risk reduction 24%,Diuretics (144/1625),Metoprolol (111/1609),p=0.0010,Diuretics,Metoprolol,Years of follow-up,瑞典老年高血压试验（STOP-H）,前瞻性、随机、双盲临床试验（7084岁老年高血压患者）1627例患者(SBP 180230 或 DBP 105120mmHg) - 治疗组(812例，选择四种药物之一作为起始治疗* ) - 安慰剂组(815例)平均随访25个月主要终点：中风/心肌梗死/其他心血管病死亡结论： 抗高血压药物治疗能显著降低老年高血压患者的心血管病病残率、心血管病死亡率、总死亡率,* 阿替洛尔/美托洛尔/吲哚洛尔/氢氯噻嗪+阿米洛利，2/3患者用-阻滞剂+利尿剂,Dahlf B, et al. Lancet 1991,STOP-H：主要终点和死亡率,* 每1000病人年的事件发生率,Dahlf B, et al. Lancet 1991,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists CollaborationSecond cycle of overview analyses,InstituteforInternationalHealth,Contributing trials,Second cycle (n= 162,341),AASKABCD (H)ABCD (N) ALLHATANBP2CAPPPCONVINCEELSAHOPE HOT,IDNTINSIGHTJMIC-BLIFENICOLENICS-EHNORDILPART-2PREVENTPROGRESS,QUIETRENAALSCATSCOPESHELLSTOP-2SYST-EURUKPDS-HDSVHAS,Newer blood pressure lowering agents versus placeboMore intensive versus less intensive blood pressure lowering regimensBlood pressure lowering regimens based on different drug classes,Aims,To compare the effects on mortality and major morbidity of:,Primary outcomesStrokeCoronary heart disease Heart failure (fatal or hospitalised)Total cardiovascular events (composite of all above)Cardiovascular mortalityTotal mortality,Pre-specified outcomes,STROKEComparisons of active treatments and control,RR (95% CI),Favours active,Favours control,0.5,1.0,2.0,Relative Risk,BP difference(mm Hg),0.72 (0.64,0.81),ACE vs. placebo,0.62 (0.47,0.82),CA vs. placebo,0.77 (0.63,0.95),More vs. less,-5/-2,-8/-4,-4/-3,STROKEComparisons of different active treatments,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,0.5,1.0,2.0,Relative Risk,BP difference(mm Hg),1.09 (1.00,1.18),ACE vs. D/BB,0.93 (0.86,1.01),CA vs. D/BB,1.12 (1.01,1.25),ACE vs. CA,2/0,1/0,1/1,CORONARY HEART DISEASEComparisons of active treatments and control,RR (95% CI),Favours active,Favours control,BP difference(mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,0.96 (0.82,1.12),0.78 (0.62,0.99),0.80 (0.73,0.88),-5/-2,-8/-4,-4/-3,CA vs. placebo,More vs. less,ACE vs. placebo,CORONARY HEART DISEASEComparisons of different active treatments,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,BP difference(mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,0.96 (0.88,1.05),1.01 (0.94,1.08),0.98 (0.91,1.05),ACE vs. CA,CA vs. D/BB,ACE vs. D/BB,2/0,1/0,1/1,HEART FAILUREComparisons of active treatments and control,RR (95% CI),Favours active,Favours control,BP difference(mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,0.84 (0.59,1.18),More vs. less,1.21 (0.93,1.58),CA vs. placebo,0.82 (0.69,0.98),ACE vs. placebo,-5/-2,-8/-4,-4/-3,HEART FAILUREComparisons of different active treatments,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,BP difference(mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,1.07 (0.96,1.19),ACE vs. CA,CA vs. D/BB,ACE vs. D/BB,1.33 (1.21,1.47),0.82 (0.73,0.92),2/0,1/0,1/1,MAJOR CARDIOVASCULAR EVENTSComparisons of active treatments and control,RR (95% CI),Favours active,Favours control,BP difference(mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,More vs. less,CA vs. placebo,ACE vs. placebo,0.78 (0.73,0.83),0.82 (0.71,0.95),0.86 (0.77,0.96),-5/-2,-8/-4,-4/-3,MAJOR CARDIOVASCULAR EVENTS Comparisons of different active treatments,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,BP difference(mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,ACE vs. CA,CA vs. D/BB,ACE vs. D/BB,0.97 (0.92,1.03),1.04 (0.99,1.08),1.02 (0.98,1.07),2/0,1/0,1/1,CARDIOVASCULAR DEATHComparisons of active treatments and control,RR (95% CI),Favours active,Favours control,BP difference(mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,More vs. less,CA vs. placebo,ACE vs. placebo,0.93 (0.77,1.11),0.78 (0.61,1.00),0.80 (0.71,0.89),-5/-2,-8/-4,-4/-3,CARDIOVASCULAR DEATHComparisons of different active treatments,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,BP difference(mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,ACE vs. CA,CA vs. D/BB,ACE vs. D/BB,1.03 (0.94,1.13),1.05 (0.97,1.13),1.03 (0.95,1.11),2/0,1/0,1/1,TOTAL MORTALITYComparisons of active treatments and control,RR (95% CI),Favours active,Favours control,0.5,1.0,2.0,Relative Risk,BP difference(mm Hg),More vs. less,CA vs. placebo,ACE vs. placebo,0.96 (0.84,1.09),0.89 (0.75,1.05),0.88 (0.81,0.96),-5/-2,-8/-4,-4/-3,TOTAL MORTALITYComparisons of different active treatments,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,0.5,1.0,2.0,Relative Risk,BP difference(mm Hg),ACE vs. CA,CA vs. D/BB,ACE vs. D/BB,1.04 (0.98,1.10),0.99 (0.95,1.04),1.00 (0.95,1.05),2/0,1/0,1/1,Similar net effects on total cardio- vascular events of:Diuretics/beta-blockers ACE inhibitorsCalcium antagonists ARBs also effective in reducing total cardiovascular events,Conclusions I,ACE-inhibitor and diuretic/beta-blocker based regimens more effective than calcium antagonists for preventing heart failure Calcium antagonists may be more effective for stroke prevention More intensive blood pressure lowering produces larger reductions in stroke and total cardiovascular events,Conclusions II,Size of blood pressure difference between randomised groups closely associated with reduction in risk (except for heart failure) Number of blood pressure lowering drugs prescribed is probably a more important clinical decision than which drug to start with,Conclusions III,The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure JNC 7 概览,JNC 7: 重新再版的原因,1997年JNC 6发布至今，更多的大规模临 床研究结果公布； 临床医生需要更加清晰和精确的指南； 需要简化血压分类； JNC的报告没有发挥应用的最大益处,JNC7：18岁以上成人血压分类,血压分类 收缩压(mmHg 舒张压(mmHg)正常血压 120 和 80 高血压前期 120-139 或 80-891期高血压 140-159 或 90-992期高血压 160 或 100,JNC 7: 关键信息,50岁以上的人SBP水平大于140与DBP相比， 是更加重要CVD危险因素； 血压以115/75mmHg为起点，每增加20/10 mmHg，CVD的发生危险即加倍；55岁时 血压正常者，今后仍有90%的可能发生高血压； SBP在120-139或DBP在80-89水平应被视为 高血压前期，为预防CVD，需要敦促进行生活 方式的改善；,JNC7：降压的益处,临床试验结果显示：有效降压可使卒中发生率平均降低35%-40%，心肌梗死降低20%-25%，心衰降低50%以上； 如果连续10年使1期高血压病人SBP下降12 mmHg，每治疗11个病人即可避免1个死亡， 若病人已合并CVD或靶器官损害，则每治疗 9个病人即可避免1个死亡。,JNC7：降压治疗的目标,降压治疗的最终目标是减少CVD和肾脏疾病的病死率和病残率； 对于大多数高血压病人，特别是50岁以上者，一旦SBP达标，DBP即可达标，因此应将降压主要集中在控制SBP水平。血压控制在140/90或130/80的目标水平，可减少CVD的发生。,JNC7：降压药物的选择,经大规模临床研究证实能减少高血压并发症的降 压药物包括： A ACEI，ARBs B -blockers：-受体阻滞剂 C CCBs：钙拮抗剂 D Diuretics：噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂是大多数高血压临床试验的基础药 能增加其他药物的降压效应，应作为大多数高血 压病人的初始基础药物，单独或联合其他药物。,JNC7：降压药物的选择,大多数高血压病人需要2种或以上的降压药物才可使血压达标；足够剂量的单一药物不能使血压达标时应当加用另一类不同的降压药物；如果血压水平超过目标值20/10mmHg，初始治疗就应当给予2种药物联合使用，或采用固定剂量的复方制剂；初始即联合用药注意观察糖尿病和某些老年人体位性低血压的发生；只有当血压控制时才采用小剂量阿司匹林治疗，否则增加出血性卒中的发生。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,缺血性心脏病 最常见的高血压靶器官损害形式高血压并稳定型心绞痛： 一线用药：-受体阻滞剂，不能耐受时：CCBs高血压并急性冠脉综合征（不稳定心绞痛或AMI） 一线用药：-受体阻滞剂和ACEI，可再加用其他高血压并心梗后二级预防： 一线用药：ACEI，-受体阻滞剂和安体舒通； 同时应加用 强化调脂和阿司匹林治疗,JNC7：强制性适应症的降压治疗,心力衰竭无症状性心衰：ACEI和-受体阻滞剂有症状性心衰或终末期心脏病： ACEI，-受体阻滞剂，ARBs和醛固酮拮抗剂，一般需与攀利尿剂合用。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,糖尿病为获得靶目标血压低于130/80mmHg，通常需要2种或以上降压药物联合使用。噻嗪类利尿剂， -受体阻滞剂， ACEI，ARBs和CCBs可减少糖尿病的CVD和卒中的发生。ACEI或ARBs可延缓糖尿病性肾病，减轻白蛋白尿；ARBs可减轻微量白蛋白尿。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,左心室肥厚左心室肥厚是CVD发生的独立危险因素积极的血压控制可延缓左心室肥厚的发生， 措施： 控制体重； 限盐； 使用除直接血管扩张剂、肼苯哒嗪和长压啶外 的其他所有类降压药物。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,老年高血压超过三分之二的65岁以上的老年人患有高血压；包括单纯收缩期高血压的老年高血压的治疗原则与一般高血压相同；多数老年人降压药物的起始剂量可能较低，但是对大多数人来说为使血压控制在合适的靶目标水平需要使用标准剂量和联合用药。,JNC7：强制性适应症的降压治疗,痴呆高血压病人更易出现痴呆和认知功能障碍；有效降压治疗可能减轻和延缓认知功能损害；治疗原则等同于一般高血压病人。其他情况 妊娠妇女、儿童和青少年高血压病人应避免使 用ACEI 和ARBs 类降压药物。, - 阻滞剂在降压中的具体应用,Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427-1431,常见-阻滞剂的降压药物的剂量,药物名称 常用剂量 血浆半衰期 用药次数 范围(mg/d) （hr） (次/天)氨酰心安 50 - 1