喹诺酮类药物药理与安全性肖永红

喹诺酮类药物药理与不良反应,肖永红北京大学第一医院,Part I Pharmacology,氟喹诺酮类药物,喹诺酮的分代,常用氟喹诺酮类体外抗菌活性(MIC90),氟喹诺酮类对E. coli活性比较,氟喹诺酮类对K. pneumoniae活性比较,喹诺酮的特点和副作用,Ball P. JAC 2000; 46:17-24,不同细菌对左氧沙星的耐药情况,30%,常用氟喹诺酮类药物PK比较,17.11.9,AB PK/PD,11,不同药物不同浓度杀菌曲线,Time（h）,LogCFU,Tobramycin,Ciprofloxacin,Ticarcillin,喹诺酮类药物PK/PD,17.11.9,AB PK/PD,12,Levofloxacin 治疗小鼠大腿肺炎链球菌感染PK/PD参数研究,17.11.9,AB PK/PD,13,环丙沙星治疗感染与AUC0-24/MIC关系,AUC0-24/MIC,Effective rates,17.11.9,AB PK/PD,14,1.抗生素的抗菌活性随药物浓度增加而增加2.临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC 10 ；AUC/MIC1253.这类药物有：氨基甙类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。,浓度依赖性抗菌作用,喹诺酮类分类,泌 尿 道 感 染,全 身 感 染,Part I Toxicology,药物不良反应&分类,药物不良反应:指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应.分类:量效关系密切型;量效关系不密切型;长期用药致病型;药后效应型.,FQ中枢神经系统不良反应,轻中度不良反应头昏头疼眩晕失眠视觉异常重度不良反应神志异常幻觉抽搐/惊厥,Drug, 2002,62:13-59CID 1999, 28:352-364,FQ CNS不良反应机制与率,抑制GABA与受体结合,刺激中枢神经系统,与其7位侧链结构有关;其他途径:N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活发生率:TrovaNorf,Gati,MoxiSparCiproOfloLevo,氟喹诺酮致QTc延长比较,TdP occurrence: Ciprofloxacin: 0.3/10 millionLevofloxcin: 5.4/10 millionGatifloxacin: 27/10 millionQTc prolongation efficacy:Sparfloxacingrepafloxacinmoxifoxacingatifloxacingemifloxacinlevofloxacinciprofloxacin,pharmacotherapy 2001.21(12):1468-72,torsades de pointes(TdP)多因素效应,氟喹诺酮药物对hERG IC50值比较,Clinical Infectious Diseases 2006; 43:160311,肝损害表现:转氨酶升高黄疸肝衰竭 药物:曲伐沙星:撤市所有药物均有,程度不同而已,氟喹诺酮药物肝损害,FQ光毒性,服用FQ后,暴露部分皮肤出现损害;可轻可重,轻者红癍,重者出现大疱性皮炎;机制:FQ进入皮肤;受光(阳光紫外光等)照射,能量激发氧离子机团产生,启动炎症反应,破坏皮肤.与FQ第8位基团有关.光毒性强度:Lome,FlerSparEnorClinTrovGatiMoxiOflo,Cipro,Norf,司帕沙星(1800mg/kg)在不同组织浓度测定 AAC 1998,6:1470-1475,环丙沙星/氧氟沙星对人体关节软骨作用的体外研究 AAC 1997,11:2562-2565,喹诺酮类对人体软骨细胞有体外毒性,喹诺酮类体外孵育14天,显微镜下测量软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡数,药物与对照间差异明显,不同药物间没有差异,FQ致血糖改变,现象:Cipro与磺脲类合用致严重低血糖;Levo与糖尿病药合用致低血糖;Moxi可致磺脲类浓度降低,但未见血糖改变;Gati与蝗脲类合用致后者药效改变,但未见药物相互作用糖尿病者高血糖或低血糖正常人发生高血糖一般发生在用药3天之内,Drug, 2002,62:13-59Am J Med, 2002, 1133:232-234,喹诺酮副作用 i,Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infe