于壮晚期NSCLC维持治疗的研究进展

晚期NSCLC维持治疗的研究进展,青岛大学附属医院 于壮,晚期NSCLC治疗原则与目标,晚期肿瘤的治疗原则,晚期肿瘤的治疗目标,延缓疾病进展延长生存时间提高生活质量,中国原发性肺癌诊疗规范 2015年版,晚期NSCLC化疗的理想模式：持续治疗,1、耐药细胞的数目与肿瘤细胞的负荷成正比2、应提早应用无交叉耐药的化疗药物，在出现耐药前杀灭更多癌细胞,采用最有效的药物或方案持续治疗，能使疗效达到最优化,理想模式,Cesare Gridelli,et al.Recenti Prog Med 2015;106,227-233. David E, et al. J Clin Oncol. 2013 31(8):1009-1020Goldie JH,et al.Cancer Treat Rep 1982;66:439-449. Day RS. Cancer Res 1986;46:3876-3885,理想的治疗药物高效低毒患者耐受性好患者依从性好,晚期NSCLC化疗“持续治疗”的早期探索,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.2003 ASCO Guideline,化疗方案疗效偏低毒性偏大两药方案耐受性差未选择人群。,一线治疗时间的探索,一线治疗持续的时间：一线两药化疗4-6个周期后，将导致毒性累积， 但没有确切疗效优势,Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002; 20(5): 13351343.von Plessen C et al. Br J Cancer 2006; 95(8): 966-73.Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; 25(33): 52335239.,既往的研究证明：只有接受多线治疗的患者才能获得更长的生存期,与仅接受一线治疗相比，接受多线治疗可获得近2年的生存期,Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.,主要原因PS差(58%)合并症 (24%)病变范围 (22%),29% 仅接受 BSC,一线治疗患者,100%,54%,二线治疗患者,来自306位欧盟医师的资料,46% 未接受二线治疗,17% 死亡,TNS Healthcare, Brand Tracking Study, December 2007,100806040200,近50%患者无法进入二线治疗,一线治疗DCR患者：观察并等待？/ 维持治疗？,维持治疗：NSCLC全程管理重要环节,延长无进展生存期临床目标：缓解症状复发或恶化,晚期NSCLC维持治疗,46周期含铂双药一线化疗,有效或疾病稳定的患者(CR PR SD),维持治疗,Switch,换药维持,Continuation,同药维持（停止铂类）,Stinchcombe, et al. JTO 2007; NCCN guidelines v2, 2010,能延缓疾病进展的维持治疗药物,换药维持,同药维持,*从维持阶段开始计算,Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.ASCO 2010 M. Perol, et al., Abstract # 7507.Sandler A, et al. N Engl J Med 2006, 355(24): 2542-50. Paz-Ares LG, et al. Lancet Oncol. 2012;1 3(3):2 47-55.2011 ECCO, Barlesi, eta l. Abstract. 34LBA.,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2009; 27(4): 591-8.Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129. Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,能带来生存获益的维持治疗药物,换药维持,同药维持,Sandler A, et al. N Engl J Med 2006, 355(24): 2542-50.Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013; 31(23): 2895-902.,Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129. Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,CECOG研究：吉西他滨维持治疗,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,吉西他滨1250mg/m2第1,8天顺铂80 mg/m2 第1天每周期21天,吉西他滨1250mg/m2(第1,8天，每周期21天) +BSC，直到PD N=138,BSC（不含放疗）N=68,R,CR，PR或SD患者进行2:1随机分组(N=206),N=352,4周期GP化疗,R,JMEN研究：培美曲塞的换药维持,研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、期研究,IIIB/IV期NSCLC患者ECOG PS0-1既往接受4周期含铂诱导化疗未进展,培美曲塞500mg/m+BSC(d1,q21d) 直至PD （n=441）,安慰剂+BSC (d1,q21d) 直至PD（n=222),2:1随机化,随机化因素：性别Ps（0/1)分期（IIIB/IV）诱导化后最佳肿瘤疗效非铂类诱导化药物脑转移,Ciuleanu T,et al.Lancet.2009;374:1432-1440,显著延长患者OS，降低死亡风险30%,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,培美曲赛,安慰剂,* P0.05,Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.,48%的患者接受了6周期的治疗，23%的患者接受了10周期的治疗，最长接受维持治疗的周期数为55个周期,JMEN：培美曲塞换药维持治疗患者耐受性良好,PARAMOUNT研究：培美曲塞原药维持,研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、期研究,主要研究终点: 无进展生存期(PFS)两组补充叶酸，维生素B12,J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.,PARAMOUNT研究：培美曲塞同药维持治疗显著,显著降低患者疾病进展风险40%,Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902. Scagliotti GV, et al. Lung Cancer. 2014 Sep;85(3):408-14.,PFS（维持治疗阶段）,PFS（自诱导开始）,HR=0.60 (0.50-0.73)p0.001,PARAMOUNT研究：培美曲塞同药维持治疗显著,显著降低患者死亡风险22%,OS（维持治疗阶段）,OS（自诱导开始）,Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.,PARAMOUNT：培美曲塞继续维持治疗不影响患者生活质量和体力状态,Gridelli C. et al. J Thorac Oncol 2012; 7: 1713-1721,PARAMOUNT研究：临床因素对OS的影响,年龄因素：培美曲塞继续维持治疗的获益不受年龄因素的影响,诱导治疗疗效：培美曲塞继续维持治疗的获益不受一线疗效的影响,生活质量：培美曲塞继续维持治疗的不影响患者的生活质量,Paz-Arest,et al.J Clin Oncol.2013,10;31(23):2895-902.,TKI 药物维持： SATURN研究设计,*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂,主要终点: PFS in all patients PFS in EGFR IHC+,F. Cappuzzo. et al, Lancet Oncology 2010,主要终点PFS*: ITT患者,PFS probability,1.00.80.60.40.20,081624324048566472808896,Time (weeks),HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001,*PFS从随机化开始接受维持治疗计算；每6周评估一次,F. Cappuzzo. et al, Lancet Oncology 2010,进展风险降低29%,Cappuzzo et al, Lancet Oncol 2010, 11(6):521-9,*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异,TKI 药物维持：优选EGFR突变,EGFR=表皮生长因子受体；PS=体力状态；WHO=世界卫生组织,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,TKI药物维持：INFORM研究设计,吉非替尼维持治疗未能显著延长OS (ITT),Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract # LBA 7511.,TKI药物维持：优选EGFR突变,13项随机对照研究，4960例患者；OS：HR0.83，P0.001,Zhou F,et al.Lung Cancer89(2015)203-11,临床因素对维持治疗OS的影响,诱导方案疗效,PS评分,IIIB VS IV期,腺癌VS鳞癌,EGFR突变,Zhou F,et al.Lung Cancer89(2015)203-11,Overall survival,维持模式,单药VS两药,其他VS PEM,其他VS TKI,PEM VS TKI,Zhou F,et al.Lung Cancer89(2015)203-11,Overall survival,晚期非鳞癌NSCLC，哪种持续治疗模式更好？培美曲塞 vs 贝伐珠单抗,PRONOUNCE研究PARAMOUNT模式vs. ECOG4599模式的随机开放III期研究,主要终点：无4级不良事件的PFS定义为先发生的以下事件之一：4级不良事件，疾病进展或死亡(PFS)研究期望得到培美曲塞组优于贝伐珠单抗组的结果(HR=0.75)次要终点：PFS、OS、RR、DCR、安全性与耐受性,Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,Zinner RG， J Thorac Oncol. 2015;10(1):134-42,Zinner R, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8003.,Zinner RG， J Thorac Oncol. 2015;10(1):134-42,结论：两组PFS与OS结果相似没有出现预期以外的毒性，两组耐受性良好,PRONOUNCE研究PARAMOUNT模式vs. ECOG4599模式疗效相似,主要终点：维持12周期后的生活质量次要终点：各时间截点的生活质量、PFS、OS、ORR等,ERACLE研究PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式的随机开放III期研究,Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.,ERACLE,ERACLE研究患者疗效PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式疗效一致,PFS,OS,Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.,ERACLE研究,ERACLE研究患者生活质量PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式生活质量相似,Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.,ERACLE研究患者依从性PARAMOUNT模式有更高比例患者接受维持治疗,Galetta D, et al. Clin Lung Cancer.2015 Jul;16(4):262-73.,晚期NSCLC非鳞癌患者：两种持续治疗模式PARAMOUNT 模式适用人群更广、使用更方便,各大指南均推荐：培美曲塞/顺铂一线治疗后，继续培美曲塞治疗至进展,1.Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39.2014; 2.Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 20