重走经典路——VALUE研究解读——美化版

重走经典路,VALUE研究解读故事线,研究背景和目的研究设计研究结果国内外专家对研究的同期评论研究对指南更新的推动作用,重走经典路之VALUE研究,重走经典路,缬沙坦全程干预高血压患者多重危险因素及心血管事件链,重走经典路,VALUE,Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation,缬沙坦抗高血压长期应用评价研究,VALUE：迄今为止最大规模的ARB降压治疗研究于2004年发表于 Lancet杂志,Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.,纳入31个国家、942个试验中心、15,245例高危高血压患者、平均随访 4.2 年,重走经典路,为什么要开展VALUE研究？,重走经典路,20世纪90年代，缬沙坦等ARB类药物相继应用于临床,20世纪50年代,利尿剂,20世纪60年代,受体阻滞剂,20世纪70年代,ACEI,20世纪80年代,二氢吡啶类CCB,20世纪90年代,ARB,坎地沙坦1990,替米沙坦1991,奥美沙坦1995,厄贝沙坦1990,重走经典路,旨在证实：在相同血压控制水平下, 缬沙坦较氨氯地平更有效降低高危高血压患者心血管发病和死亡,主要假设：对于高危高血压患者，在相同血压控制水平下，ARB缬沙坦较CCB氨氯地平能更有效降低心血管发病率和死亡率,20世纪90年代，ARB相继应用于临床，通过选择性拮抗血管紧张素-1型受体发挥作用，引发广泛关注血管紧张素已被证实在冠状动脉粥样硬化、心肌肥厚和纤维化等发病机制中发挥促进作用，推测ARB具有降压外心血管保护作用,研究背景,Mann J, et al. Blood Press. 1998;7(3):176-83.Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.,重走经典路,VALUE研究是如何设计的？,重走经典路,1998年发表VALUE研究设计这是第一项比较ARB缬沙坦与CCB氨氯地平的试验,前瞻性、多国、多中心、随机、双盲、活性药物对照、平行分组研究,研究性质,入选标准：任意种族的男性或女性，年龄50岁，治疗或未治疗的高血压患者，伴有心血管疾病*或心血管危险因素#,研究对象,Mann J, et al. Blood Press. 1998;7(3):176-83.,以缬沙坦为基础的联合治疗组,研究分组,以氨氯地平为基础的联合治疗组,VS,*心血管疾病： 糖尿病，吸烟，高胆固醇，心电图示左室肥厚，蛋白尿，血肌酐1.7mg/dl#心血管危险因素：心梗病史、经证实的冠心病，卒中病史，外周血管闭塞性疾病病史，左室肥厚伴劳损,重走经典路,VALUE研究覆盖31个国家(包括中国),纳入31个国家、942个试验中心、15,245例高危高血压患者、平均随访 4.2 年,患者入组：1997年9月至1999年11月,Kjeldsen SE, et al. Blood Press. 2001;10(2):83-91.Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.,包括333例中国患者,重走经典路,VALUE研究纳入15,245例50岁以上的高危高血压患者,Kjeldsen SE, et al. Blood Press. 2001;10(2):83-91.,患者比例 (%),心血管危险因素,心血管疾病,33.0,22.5,31.7,24.0,12.2,3.6,45.8,19.8,13.9,6.1,血清肌酐增高,左室肥厚,蛋白尿,吸烟,糖尿病,高胆固醇,患者比例 (%),重走经典路,92%患者入组前已接受降压药物治疗,Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.,重走经典路,氨氯地平(A)为基础的治疗方案(n=7,596),缬沙坦(V)为基础的治疗方案(n=7,649),从既往降压方案转换(92%),筛选,随机分组,*出于对伦理问题的考虑, 患者随机分组后不经过安慰剂洗脱期, 直接转换成研究用药,Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.,月 -0.5 0 1 2 3 4 72,VALUE研究不经过洗脱期随机分组后直接转换为研究药物,第1步,第2步,第3步,第4步,第5步,A 5 mg,A 10 mg,A 10 mg + HCTZ 12.5 mg,A 10 mg + HCTZ 25 mg,其他降压药物,V 80 mg,V 160 mg,V 160 mg + HCTZ 12.5 mg,V 160 mg + HCTZ 25 mg,其他降压药物,不经过洗脱期*,根据患者的情况递增剂量，直至达目标血压(140/90mmHg),重走经典路,首次发生心脏事件*的时间*复合终点，包括：心源性猝死致死及非致死性心梗尸检发现近期急性心梗证据溶栓急救手术为防止MI而进行的PTCA/CABG、PTCA或CABG术中或术后死亡心衰需住院治疗 心衰死亡,致死及非致死性心梗致死及非致死性脑卒中致死及非致死性心衰全因死亡新发糖尿病,次级终点,VALUE研究的主要终点为复合终点，集中在心脏事件,主要终点,重走经典路,Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.,VALUE研究结果如何？,重走经典路,2004年，第14届欧洲高血压学会年会公布VALUE研究主要结果,/article/article_detailf.aspx?id=186,会议时间：2004年6月13-17日会议地点：法国巴黎会议主题：心脏病学、心血管疾病、高血压及其测定、生物化学、流行病学、血液动力学、基因学、临床药理学等与会人数：来自欧洲、美国、加拿大及澳大利亚的8000余名代表出席了大会会议一大亮点：VALUE研究结果的公布,重走经典路,结果显示，缬沙坦组和氨氯地平组未能实现相同的血压降幅,收缩压差值(mmHg),135,140,145,150,155,收缩压(mmHg),月,(或终末随访),1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,P0.0001,重走经典路,Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.时间(月),0 6121824303642 48 54 60 66,首次出现事件的患者比例 (%),缬沙坦为基础治疗方案,氨氯地平为基础治疗方案,HR = 1.03; 95% CI = 0.941.14; P = 0.49,结果显示，尽管两组血压降幅不同但主要终点无显著差异,重走经典路,Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.,结果显示，缬沙坦较氨氯地平降低高危高血压患者新发糖尿病风险23%,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,重走经典路,Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.,如果两组能实现相同的血压控制水平，是否能验证原假设？,对于高危高血压患者，在相同血压控制水平下，ARB缬沙坦较CCB氨氯地平能更有效降低心血管发病率和死亡率,主要假设,在高危高血压患者中，缬沙坦组和氨氯地平组未能实现相同的血压降幅，两组收缩压相差2mmHg，但心血管发病率和死亡率无显著差异,主要结果,重走经典路,为验证原假设，进行连续中值配对结果分析,挑选缬沙坦组绝大多数已达降压疗效的患者, 将这组患者与氨氯地平组血压相当(差值 2 mmHg) 且年龄、性别以及先前有或无冠心病、脑卒中和糖尿病的相同条件的患者配对,产生一个由5006对患者组成的新序列 (占全部患者的2/3),Weber MA, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2049-51.,重走经典路,Weber MA, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2049-51.,连续中值配对结果分析显示：在相同血压控制水平下，两组主要终点无显著差异，但缬沙坦心衰获益更多,主要终点显示有利于缬沙坦的趋势,重走经典路,心脏事件复合终点,有利于缬沙坦,有利于氨氯地平,风险比(95置信区间),0.5,1,2.0,缬沙坦,氨氯地平,卒中,死亡,心梗,心衰,408/5006,455/5006,146/5006,144/5006,423/5006,442/5006,187/5006,193/5006,172/5006,213/5006,P,0.90 (0.79-1.03),0.111,1.02 (0.81-1.28),0.899,0.96 (0.84-1.10),0.566,0.97 (0.80-1.19),0.791,0.81 (0.66-0.99),0.040,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,VALUE研究各亚组分析,重走经典路,结果显示，缬沙坦较氨氯地平降低基线无糖尿病高危高血压患者新发糖尿病风险23%,缬沙坦为基础治疗方案(n=5032),氨氯地平为基础治疗方案(n=4963),新发糖尿病患者比例 (%),23%,P0.0001,新发糖尿病风险降低,Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426): 2022-31.Kjeldsen SE, et al. J Hypertens. 2006; 24(7):1405-12.,纳入基线状态下无糖尿病的9995例患者，5032例被分入缬沙坦组(基线血压153.8/87.7mmHg)，4963例被分入氨氯地平组(基线血压154.1/88.0mmHg)。研究总体人群中，7649例被分入缬沙坦组(基线血压154.5/87.4mmHg)，7596例被分入氨氯地平组(基线血压154.8/87.6mmHg),重走经典路,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,Julius S, et al. Hypertension. 2006; 48(3):385-91.,单药治疗亚组结果证实：缬沙坦较氨氯地平显著降低新发心衰风险37 %,7080例在起始6个月末仍然接受单药治疗的高危高血压患者，随机接受缬沙坦80-160mg/d(n=3,263)或氨氯地平5-10mg/d(n=3,817)单药治疗，平均随访3.2年,重走经典路,76543210,时间(月),0 6121824303642 48 54 60 66,新发心衰的患者比例 (%),缬沙坦为基础治疗方案,氨氯地平为基础治疗方案,HR = 0.630; 95% CI = 0.46-0.86,37%,P=0.004,新发心衰风险降低,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,总体人群(n=15,245) vs 亚洲人群 (n=441),* 心血管事件发病率和死亡率 + 显著性 P0.05 # 临界显著性 (P=0.054),结果显示：亚洲人群从缬沙坦治疗中获益更多,主要复合终点*亚洲人群心梗亚洲人群充血性心衰亚洲人群卒中亚洲人群全因死亡亚洲人群心血管死亡亚洲人群,有利于缬沙坦,有利于氨氯地平,风险比,0.25,0.5,1,2,4,+,#,P0.05,P=0.054,ZHU J-R, et al. Int J Clin Pract, 2006, 60 (Suppl. 150): 14-16.,重走经典路,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,纳入15245例心血管高危高血压患者，接受以缬沙坦80-160mg/d或氨氯地平5-10mg/d为基础的降压治疗。每年检查心电图，并统一分析、判断是否存在新发房颤,新发持续性房颤*,新发房颤,患者比例 (%),16%,风险降低,结果显示，缬沙坦较氨氯地平降低高危高血压患者新发房颤，尤其是持续性房颤风险,P=0.0455,32%,风险降低,P=0.0046,Schmieder RE, et al. J Hypertens. 2008;26(3):403-11.,*新发持续性房颤：研究期间新发的房颤，且在后续所有心电图检测时持续存在,重走经典路,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,国内外专家如何看待VALUE研究？,重走经典路,瑞典高血压协会主席，LIEF研究主导者Lindholm LH教授发表同期评论,Lindholm LH. Lancet. 2004 ; 363(9426):2010-1.,1、ARB类药物在预防心血管事件方面至少与其他类降压药物同样有效2、降压程度，尤其是早期有效降压，对于心血管预后至关重要3、与对照组相比，ARB可减少新发糖尿病 Lindholm LH,重走经典路,胡大一. 中国医刊. 2004, 39(8): 61-62诸骏仁. 心脑血管病防治. 2004, 10(4): 1-2李勇, 等. 国外医学. 心血管疾病分册. 2004, 31(4): 195-198.,我国众多知名心血管专家发表VALUE研究评论,