起始胰岛素的选择于佩教授和纪立农教授PPHICN1509

,起始胰岛素的选择,PP-HI-CN-1509,Yellow CCI,病例特点,1）男性, 66岁。2）主因“发现血糖升高8余年, ，视物模糊2月余”收入院。患者8余年前在我院确诊为2型糖尿病，曾口服“阿卡波糖，二甲双胍，格列奇特”等药物降糖治疗 ,自述血糖控制尚可。近1年口服降糖药为：亚莫利：6mg,QD；阿卡波糖50mg，Tid；二甲双胍 500mg, Tid。2月前无明显诱因出现视物模糊，无其他伴随症状。为进一步诊治就诊于我科以“2型糖尿病”收住院治疗。门诊化验检查结果示：随机血糖：15.6 mmol/L尿常规：尿糖（4+）尿酮（-）Pro(+)血常规:WBC: 7.09x109/L, N: 76.2%, HB: 12.6g/L, PLT: 258x109/L,病例特点,电解质: 血K: 4.3 mmol/L；Na: 138.6 mmol/L Cl: 100.6 mmol/L肝功能、肾功能：未见异常；eGFR 95ml/minGHbA1c 8.9%腹部超声：胆囊多发结石,病例特点,既往史高血压10年，规律服用“拜新同”，最高180/100 mmHg，平素130-140/80-90 mmHg。胆结石5年。个人史吸烟20年，20支/日；饮酒10余年，3-4两/日，已戒酒2年。家族史母亲高血压、糖尿病。,入院后体格检查,T: 36.5 P: 90 次/分 R: 18次/分 BP: 140/70mmHg BMI: 26.4kg/m2精神弱，平卧位，颈软，无颈静脉怒张，甲状腺无肿大。两肺未闻及干湿啰音。心界不大，心音有力，心律齐，心率90次/分，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，全腹软，无压痛及反跳痛，Murphy征(-)，肝脾肋下未及。双足背动脉搏动正常。,初步诊断,2型糖尿病 DKD？ DR ？原发性高血压病（3级 很高危）胆结石,化验及辅助检查,1）总胆固醇: 7.67 mmol/L，甘油三酯: 3.3 mmol/L， LDL-c: 5.52 mmol/L, HDL-c: 0.8 mmol/L。2）心肌酶、凝血全项、乙肝、丙肝、甲状腺功能（-）3）三联抗体（-）4) 尿ACR 45mg/g，肾小管指标（-）5）,化验及辅助检查,ECG：大致正常。眼底检查：视网膜病变-期。UCG：未见异常。TCD：脑动脉硬化。下肢、颈动脉彩超：多发动脉斑块，未见狭窄。,入院后明确诊断,2型糖尿病 DKD（III期） DR （III期）高脂血症原发性高血压病（3级 很高危）胆囊多发结石,治疗方案,降糖：胰岛素泵+二甲双胍0.5 Tid降压、降尿蛋白：ARB类药物（氯沙坦100 mg QD）降脂：他汀类（立普妥20 mg QN）抗血小板：拜阿司匹林0.1 QD改善微循环：羟苯磺酸钙片0.5 Tid,降糖治疗经过,治疗转归,经上述治疗患者血糖平稳下降。住院降糖方案：停用胰岛素泵（45 IU/日），换用优泌乐25 早18 IU,晚18 IU+二甲双胍0.5 Tid出院后2周后复诊：优泌乐25 早20 IU,晚18 IU+二甲双胍0.5Tid 餐前血糖6-7，餐后2h血糖7-9半年后GHbA1c 6.8%，1年后6.9%体重无变化，低血糖罕见（进餐晚）,口服降糖药失效后该如何选择起始胰岛素？,VS,东西方指南侧重不同胰岛素治疗方案,2016 ADA/EASD指南倾向于优先推荐基础胰岛素,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):140-9.,CDS指南同等推荐预混、基础胰岛素作为起始胰岛素,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）,基础胰岛素睡前注射（中效人胰岛素/长效胰岛素类似物）,或,预混胰岛素每日12次（预混人胰岛素/预混胰岛素类似物）,预混胰岛素/预混胰岛素类似物在中国使用占据主导地位,使用口服降糖药血糖控制欠佳的中国2型糖尿病患者起始胰岛素治疗现状,69.32%,的患者使用预混胰岛素,纪立农等.中国糖尿病杂志 2011; 79(10):746-751,如何理解中西方指南的差异和来自市场的反馈？,中国传统饮食结构以谷物为主，能量多由碳水化合物组成，脂肪、蛋白质摄入相对较少,中国居民每日饮食能量摄入占比,中国2型糖尿病患者的以碳水化合物饮食为主,西方人饮食,中国人饮食,中国居民营养与慢性病状况报告（2015）/jkj/s5879/201506/4505528e65f3460fb88685081ff158a2.shtml,与白种人相比，中国人发展糖尿病的风险更高而BMI指数更低,每1000人-年的糖尿病发生率,南亚24,BMI (kg/m2),中国25,黑人26,白种人30,南亚,中国,黑人,白种人,Chiu M et al. Diabetes Care 2011;34(8):1741-8.,Tips：研究发现，TCF7L2基因 rs7903146 位点 TT/TC 基因型和 rs12255372 位点 TT/TG 基因型，以及 KCNQ1 基因 rs2237892 位点 CC/TC 基因型均能够增加T2DM 的发病风险2,东西方人群与糖尿病风险有关的基因不同,1. Hu FB. Diabetes Care. 2011 ;34(6):1249-1257. 2. 张留伟, 等. 中国慢性病预防与控制,2010;6:554-559.,东亚2型糖尿病患者细胞功能低于白种人,AIRg (pmol/L),AIRg, 对葡萄糖的急性胰岛素反应; NGT, 正常糖耐量; IGR, 葡萄糖调节受损,Kodama K et al. Diabetes Care 2013;36(6):1789-96.,华裔美国人,非西班牙裔白种人,日裔美国人,非西班牙裔白种人,（校正腰围、IGF患病率、甘油三酯等因素）,Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61.,华裔及日裔美国人细胞功能低于白种人,中国2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主,DECODE Study Group. BMJ 1998,317(7155):371-375.Qiao Q et al. Diabetologia 2000,43(12):1470-1475.,单纯空腹血糖升高单纯餐后血糖升高空腹及餐后血糖升高,DECODA研究（亚洲）2,DECODE研究（欧洲）1,谷类,亚洲人欧洲人,血糖增量（mmol/L),餐后时间（分钟),食用谷类后，亚洲人比欧洲人餐后血糖增量高63%,亚洲人：谷类 GI 为 77 （95%CI 66-90）；欧洲人：谷类 GI 为 61 （95%CI 55-67），两组 P=0.01,Venn BJ, et al. Diabet Med 2010;27(10):1205-8.,4.543.532.521.510.50,0,15,30,45,60,75,90,105,120,中国2型糖尿病患者血糖波动极易受进食影响,* P0.05,高加索人,亚洲人,Scheen AJ et al. Diabetes Metab 2015;41(3):216-22.,高加索人,亚洲人,* P0.05,DURABLE研究最新发现：亚洲人胰岛素治疗达标率普遍较低,Monnier研究1,许惠恒研究2,东亚人群PPG对于整体血糖达标的贡献度高,1.Monnier L，et al. Diabetes Care. 2003 Mar;26(3):881-5.2. Wang JS, et al. Diabetes Metab Res Rev 2011;27(1):79-84.,2型糖尿病东“邪”西“毒”，治疗应个体化,中国2型糖尿病治疗应量体裁衣个体化胰岛素治疗,达标率低,高碳水化合物饮食,血糖波动更易受进食影响, 细胞功能差,餐后血糖升高为主,预混胰岛素为主,高脂高蛋白饮食,空腹血糖升高为主,基础胰岛素为主,国人素以米面为食，与西方相较，其血糖反应更强，且病情复杂交错，不得一概而论。,预混胰岛素 vs. 基础胰岛素，如何选择？,基础胰岛素对餐后血糖控制不足,Riddle MC,et al.Diabetes Care. 2003 Nov;26(11):3080-6.,DURABLE研究：预混胰岛素起始方案的疗效优于基础胰岛素,Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.,自达标测试起维持HbA1c目标的时间 (月),次要终点：每次随访时的HbA1c,自达标测试起至达标维持失败中位时间(月),P=0.04,P=0.007,Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.,预混起始方案达标更持久,预混起始方案与甘精胰岛素低血糖发生相似,* 在65岁的老年人群中，在维持阶段，两组总体低血糖，和严重低血糖发生率均无统计学差异。,Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.,4T研究：预混胰岛素组降糖疗效更显著,对HbA1c水平的降低作用：预混基础对于基线血糖较高的患者，预混胰岛素的降糖效应较基础胰岛素更为显著,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1716-30.,预混胰岛素是兼顾降糖效果和治疗安全性的平衡之选,A图：基线到治疗1年后HbA1c、FPG、PPG，体重的变化B图：低血糖事件发生率（次/人年）,Holman RR, et al. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1716-30.,中国研究：中国患者使用预混胰岛素降HbA1c更佳,治疗16周后HbA1c的改善情况,纪立农等, 中国糖尿病杂志, 2011; 19(10): 746-751.,中国患者中预混胰岛素降FBG和2hBG更佳,空腹血糖变化,餐后2h血糖变化,纪立农等, 中国糖尿病杂志, 2011; 19(10): 746-751.,低血糖发生率,无低血糖事件HbA1c达标率,中国患者中，预混胰岛素组低血糖发生率略高，但无低血糖达标率也高,纪立农等, 中国糖尿病杂志, 2011; 19(10): 746-751.,DURABLE研究、4T研究、中国学者研究小结,有效降糖,持久达标,安心降糖,中国患者预混胰岛素起始治疗的优势,1. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1716-303. 纪立农等, 中国糖尿病杂志, 2011; 19(10): 746-751.,预混胰岛素餐时比例有所不同，中预混和低预混该如何选择？,优泌乐25适合2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗,DURABLE研究显示，优泌乐25组与甘精胰岛素组相比：优泌乐25治疗后的HbA1c降幅更显著，达标率更高优泌乐25治疗后达标持续时间更长优泌乐25治疗的安全性与基础胰岛素相似,优泌乐25适合2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗,Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.,临床中预混胰岛素起始治疗的未解决问题,中预混胰岛素类似物可以用作口服药失效后的起始胰岛素？如果可以，中预混和低预混胰岛素，作为起始胰岛素分别适合于何种特点的糖尿病患者？以PPG区分，饮食习惯区分，还是其他？,CLASSIFY,CLASSIFY研究证实中预混和低预混起始均有效降糖,P=0.072,HbA1c值 (%),HbA1c值 (%),* P0.001,CLASSIFY中国亚组,CLASSIFY总研究,Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2816. . J Diabetes. 2016 Jul 1. doi: 10.1111/1753-0407.12442.,中预混起始HbA1c达标的患者比例更高,HbA1c达标的患者百分率 (%),7.0% 6.5%,* P=0.007,* P=0.001,CLASSIFY中国亚组,CLASSIFY总研究,Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2816. . J Diabetes. 2016 Jul 1. doi: 10.1111/1753-0407.12442.,HbA1c达标的患者百分率 (%),* P=0.001,7.0% 6.5%,* P0.001,中预混起始更显著降低餐后血糖,数据为ANCOVA分析自基线至终点LM25与LM50改变的均数P值,Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2816.,中预混起始更显著减少餐时血糖波动,NS = 无显著差异数据为LS均数 SE已计算个体血糖波动；P值来自依据于LM25与LM50之间各餐时的ANOCOVA分析,自基线起血糖波动的变化 (mmol/L),Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2816.,中预混和低预混起始低血糖发生率相似,CLASSIFY中国亚组,CLASSIFY总研究,Diabetes Metab Res Rev. 2016 May 7. doi: 10.1002/dmrr.2816. . J Diabetes. 2016 Jul 1. doi: 10.1111/1753-0407.12442.,发生过一次以上低血糖的患者比例 (%),NS,NS,NC,中预混起始在基数PPG13.5 mmol/L或BG波动4.5* mmol/L的患者中疗效更佳,J Diabetes. 2016 Jul 1. doi: 10.1111/1753-0407.12442.,基线PPG中位数 =13.5 mmol/L,此处基线PPG定义为基线时早餐后SMBG值。,基线BG波动中位数 =4.4 mmol/L,此处基线BG波动定义为早餐前及早餐后SMBG的波动差值。,*为了方便临床记忆，将数据简记为4.5 mmol/L,选择合适的胰岛素起始治疗方案,每日两次预混胰岛素类似物为适合中国2型糖尿病患者的起始胰岛素方案低预混胰岛素优泌乐25与中预混胰岛素优泌乐50，均可作为使用口服降糖药降糖不达标的2型糖尿病患者的起始胰岛素治疗方案，两种治疗方案均安全有效中预混胰岛素优泌乐50对基线BG波动4.5mmol/L，或基线PPG13.5mmol/L的患者控糖效果尤为显著,2016年版预混胰岛素临床应用专家共识推荐,目前多数中国T2DM患者选择预混胰岛素为胰岛素起始治疗方案。1,2中预混胰岛素主要针对餐后血糖升高明显或者血糖波动较大的患者（如OADs失效后，早餐后血糖13.5 mmol/L或早餐后血糖波动4.4 mmol/L），以及饮食中碳水化合物比例较高的患者。3,1. 纪立农等. 中国糖尿病杂志 2011.19(10):746-751.3. 预混胰岛素临床应用专家共识 （2016年版）2. Ji LN et al. 69th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, New Orleans, Louisiana, June 5-9, 2009. Abstract number 2044-PO.,2016年版预混胰岛素临床应用专家共识,新的临床问题药物依从性,来自临床试验的证据,临床实践“真实世界”,依从性在糖尿病管理中至关重要，患者依从性的评估不能单纯通过RCT研究获得，还需大量真实世界研究。来自真实世界的医保数据可良好地反映患者的依从性。一项关于天津市医保数据的真实世界研究显示：预混胰岛素患者依从性高于基础胰岛素患者。,大数据真实世界研究显示，初始使用预混胰岛素患者依从性更高,贺小宁,等. 2型糖尿病患者胰岛素依从性及影响因素研究. 中华医学会第十四次全国内分泌学学术会议. 南京 8月26-29日,初始使用胰岛素类似物或预混胰岛素的患者依从性更高 （P0.001）。 初始使用动物胰岛素患者，依从性低于初始人胰岛素的患者（P1表示具有该基线特征的患者更依从。,总结,2型糖尿病东西方存在差异：中国患者高碳水化合物饮食、细胞功能差、餐后血糖升高为主、血糖波动易受进食影响、达标率低、以预混胰岛素为主，中国2型糖尿病治疗应个体化研究证实，预混胰岛素优泌乐25达标持久，优泌乐50强效降糖，起始使用预混胰岛素的患者依从性更高，预混胰岛素适合中国2型糖尿病患者的个体化胰岛素治疗,胰岛素起始常见问题举例,起始胰岛素的剂量如何计算？对1型和2型糖尿病的胰岛素剂量计算有何区别？,1. 2012年版中国1型糖尿病诊治指南2. 2013年版中国2型糖尿病防治指南,使用甘精胰岛素QD疗效欠佳的患者，如果想换成预混胰岛素，如何进行剂量转换？有何注意事项？,2015 ADA/EASD关于以病人为中心的高血糖管