原醛进修医师课程

原发性醛固酮增多症诊断治疗,阜外心血管病医院高血压中心宋雷,根本病因,原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，简称原醛）是指由于肾上腺皮质分泌过多的醛固酮，而引起潴钠排钾，血容量增多而抑制了肾素活性的一种病症，临床表现为高血压和低血钾综合征群。 简：醛固酮不可逆性增加肾素不可逆性被抑制,发病机制,肾素血管紧张素系统是醛固酮分泌的主要调节因素有效血容量减少，血压下降，低血钠、高血钾： 肾小球旁细胞释放肾素增加，进而刺激血管紧张素II 增加，刺激醛固酮的合成和分泌。ACTH亦能调节醛固酮的合成和释放，但对长期维持醛固酮的释放并非主要因素 占高血压人群的 8-13%， 难治性高血压人群的 20%,2011年9月-2013年8月阜外医院高血压中心继发性高血压构成：,病因分型,（1）特发性醛固酮增多症（IHA）50-60%（2）肾上腺醛固酮瘤（醛固酮分泌瘤，APA）30-40%（3）原发性肾上腺增生症（PAH）2%（4）家族性（单基因致病性）原醛：FH I：糖皮质激素可抑制性原醛症（GRA)FH II，FH III（6）分泌醛固酮的肾上腺皮质癌 1%（7）异位醛固酮分泌性腺瘤和腺癌 0.1%（8）血管紧张素II反应性肾上腺皮质腺瘤,特发性醛固酮增多症（idiopathic hyper aldosteronism，IHA）,特醛症在成人原醛中比例约占原醛总数的65%左右，占儿童原醛第一位病理：双侧肾上腺球状带增生(弥漫性或局灶性)。芝麻到黄豆大小，结节都无包膜机制：可能是异常的醛固酮刺激因子所致或由于肾上腺对血管紧张素II的敏感性作用增强所致血醛固酮浓度与血浆ACTH昼夜节律不平行。,肾上腺醛固酮瘤(醛固酮分泌瘤aldosterone-producing adenoma, APA),又称Conn综合征，女性多见，占原醛的35%左右。单一腺瘤、左侧多见，双侧或多发性腺瘤仅占10%，个别患者可为一侧腺瘤，另一侧增生。醛固酮瘤体积一般较小，直径多5 cm。病理学检查有时也难以明确诊断，如患者有肿瘤局部侵犯和远处转移表现可确诊,高血压主要和早期的表现，早于低血钾2-7年。机制：与醛固酮分泌增多引起水钠潴留和血管壁对去甲肾上腺素反应性增高有关中度及重度高血压，且对一般降压药物治疗抵抗。 上海瑞金：16418/10411 mmHg 美国Mayo clinic：184/112 28/16 mmHg 醛固酮瘤患者血压较特醛症者更高。,临床表现,长期的高醛固酮， ANP发挥作用，肾小管摆脱醛固酮影响，不再出现显著储钠。即“盐皮质激素逃逸” （Aldosterone escape）或钠逃逸（Sodium escape）现象，因此原醛患者血钠多在正常或正常高限水平，多无水肿发生。在高血压病程较长的晚期病例，由于有肾小动脉及外周动脉硬化等因素加入，致使醛固酮肿瘤摘除后血压仍不易完全恢复正常。高血压病史久者常引起心脏扩大甚至心力衰竭。,低血钾早期患者血钾可正常或在正常低限。随着疾病进展可表现出持续低血钾，常在3.0mmol/L以下。并出现低血钾相关症状。醛固酮促进Na+和Cl-的重吸收，增加尿K+和H+的排泄。Na+、Cl-的重吸收是以牺性K+和H+为代价的 （1）神经肌肉功能障碍 肌肉软弱无力或典型的周期性麻痹，常见于下肢，可 累及四肢，重者可有呼吸困难。阵发性手足搐搦及肌肉痉挛可见于约1/3的患者，与失 钾、失氯碱中毒后钙离子浓度降低、镁负平衡有关。 严重低钾血症时，神经肌肉应激性降低，手足搐溺不明 显，补钾后反而可加重。,（2）肾脏表现：慢性失钾可导致肾小管上皮细胞空泡变性， 肾脏浓缩功能下降，表现为多尿、夜尿增加，在男性， 易与前列腺炎导致的症状所混淆。（3）心脏表现： a. 低血钾表现：QT延长、T波增宽、减低、倒置，U波明显。 b. 心律失常：期前收缩(室性早搏多见)、室上性心动过速。（4）糖代谢异常：低血钾可致胰岛细胞释放胰岛素减少， 引起糖耐量减低，这种异常可通过补钾得到纠正。 DM先发症状。,碱血症部分原醛患者由于醛固酮的保钠排钾作用，在肾小管内钠氢离子交换加强，氢离子丢失增多，导致代谢性碱中毒，血pH值、剩余碱和CO2为正常高限或高于正常，尿液pH值为中性或偏碱性。,诊断,筛查可能的原醛患者；进行原醛的确诊试验；进行原醛的亚型分型及定位诊断。,筛查试验,原醛的诊断应具备高血压、血和尿醛固酮增高且不被抑制，血浆肾素活性降低且不被兴奋等条件。低血钾：仅937%的原醛患者有低血钾，因此，低血钾可能只存在于较严重的病例中，低血钾作为诊断原醛症的敏感性、特异性和诊断阳性率均很低。1957-1985年，Mayo医院有248个病人被诊断为PA, 98%有低钾血症，醛固酮瘤占68%,1999年有120个病人被诊断为PA,37%有低钾血症，醛固酮瘤只占28%。 欧洲内分泌学会及高血压学会、国际内分泌学会及高血压学会共同制定的“原发性醛固酮增多症病人诊断治疗指南”推荐应用ARR筛查高血压患者中可疑的原醛症病人，包括：对药物抵抗性高血压，高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾，高血压伴肾上腺瘤，早发高血压或40岁前发生脑血管意外家族史的高血压病人，原醛症患者一级亲属的所有高血压病人。ARR临床检验相关激素受影响因素较多：切点多在2050。比值大于该数值应怀疑原醛症，应行进一步检查。常用：PAC 15ng/dL时ARR 30,药物洗脱：安体舒通、血管转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类降压药及雌激素，应停用46周以上利尿剂、Beta阻滞剂、钙拮抗剂等停用2周。如血压过高，为确保患者安全，可选用受体阻断剂如盐酸哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪或非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米缓释剂等。,确诊实验,（1）盐水负荷试验：生理：血容量增加或肾小管腔内钠离子浓度升高时， 肾素分泌受抑制，醛固酮分泌减少；原醛症患者醛固 酮分泌呈自主性，不受高钠摄入的抑制。方法：患者取卧位，予静脉滴注生理盐水2000ml，4小时内输完，输注前后测定血浆醛固酮。结果：正常人血浆醛固酮水平下降至138pmol/L（5ng/dl）以下，原醛症者不被抑制。试验的敏感性和特异性均为88% 左右。该试验可加重生化异常，严重低血钾，高血压及充血性心衰患者不宜进行。,（2）高钠抑制试验：方法：在高血压及低血钾得到控制后，每日摄入高钠饮食，（NaCl 12.8g)，连续3天，在高钠饮食的第三日留取24小时尿测定醛固酮、钠及肌酐24小时尿钠大于200mmol/L说明钠摄入充足，24小时醛固酮大于12mg/24h应考虑自主性醛固酮分泌。该试验的敏感性和特异性分别为96% 和93%。注意：严重高血压患者；该项试验进行过程中可增加尿钾排泄，导致低血钾加重，因此试验过程中应加强补钾，并密切监测血钾水平。,（3）卡托普利试验：方法：清晨卧位抽血测醛固酮及PRA，予卡托普利25mg口服，2小时后予坐位抽血测醛固酮和PRA。正常人服后血醛固酮水平降低，通常降低30%, 或416pmol/L（15 ng/dl），而PRA增加，原醛症患者无明显变化。敏感性约90%-100%，特异性为50%-80%。血钾3mmol/L时可抑制醛固酮水平(1/3原醛症患者醛固酮正常)，因此，应补充血钾至3mmol/L以上再行上述试验较为可靠。,（4）氟氢可的松抑制试验：基础测定血、尿醛固酮量，口服1mg/24h氟氢可的松，共3天，测血、尿醛固酮。正常：水平皆降低；患者无明显变化。即醛固酮分泌自主性，不受激素影响。目前在临床已较少使用。,病理亚型的确定,（1）体位刺激（卧立位）试验正常人血浆醛固酮立位后刺激肾素-血管紧张素系统，使血管紧张素II增加，醛固酮上升。为增加刺激强度也可加用速尿。方法：普食卧位过夜，次晨8点取血，之后肌注速尿0.7mg/kg，总量1.3cm腺瘤，对于肾上腺较小病变不敏感，仅作为临床常规筛查。肾上腺CT：可显示直径0.5cm的腺瘤，IHA扫描时可表现为正常或双侧肾上腺弥漫性增大或结节状增生。2%-8%的正常人有无功能的良性肾上腺腺瘤，大约1%或者更多的体部CT扫描可以发现小的无功能性肾上腺腺瘤，因此CT检查应该在生化检查确定PA的诊断后进行。 醛固酮瘤患者CT检查常表现为圆形低密度影，直径多小于2cm。肾上腺皮质癌CT多表现为密度不均质占位，直径多大于4cm。变异性：瘤体较小（1cm）的APA患者 CT检出率不到25%，不典型APA单从影像学特点判断可能被诊断为结节状增生（IHA），需结合其他功能试验综合判断。磁共振(MRI)对肾上腺病变的诊断作用相对较差，因为大部分腺瘤直径不超过1cm，MRI只用于对CT造影剂敏感病人。放射性碘化胆固醇肾上腺扫描照相：可发现直径在1.3cm以上的腺瘤，可靠性差，目前多不采用。,（4）双侧肾上脉静脉取血（AVS）插管成功后分别从双侧肾上腺静脉及下腔静脉（IVC）取血，同时测定醛固酮及皮质醇，肾上腺静脉与IVC血标本皮质醇比值大于10：1(或2：1)提示操作成功。如一侧肾上腺静脉醛固酮/皮质醇比值（标化醛固酮值）大于对侧2倍以上、或大于外周血标化值2.5倍以上有意义，证明醛固酮为单侧肾上腺（醛固酮/皮质醇比值高的一侧）来源，考虑为醛固酮异常分泌。若双侧均高，两侧相差小于3倍，考虑醛固酮为双侧肾上腺来源。该检查的敏感性95%，特异性100%。并发症：腹股沟血肿，肾上腺出血及肾上腺静脉损伤等,鉴别诊断,先天性肾上腺皮质增生临床上由于酶缺陷(11, 17羟化酶缺乏等) ，肾上腺皮质激素合成途径受阻，导致大量具有盐皮质激素效应的中间代谢产物增加，引起高血压、低血钾等，常伴双侧肾上腺增生。常染色体隐性遗传患者常有男性性早熟，女性假两性畸形或性不发育、ACTH升高等特征性表现,2. Liddles 综合征,又称为：假性醛固酮增多症 （Pseudohyperaldosteronism）单基因遗传性高血压病的最常见病因之一临床特点：早发高血压（30岁）低血钾低肾素低或正常醛固酮血症遗传特点：常染色体显性遗传突变基因：SCNN1B、SCNN1G对阿米洛利或氨苯蝶啶敏感目前我们已可全部检测16中单基因致病性高血压患者，20多个基因的所有编码区变异，而不仅仅是已知的突变,30,分子水平发病机制,31,3. 伴高血压、低血钾的继发性醛固酮增多症分泌肾素的肿瘤：肾小球旁细胞瘤，肾外肿瘤，卵巢肿瘤等。继发性肾素增高所致继发性醛固酮增多： (1) 恶性高血压，(2) 肾动脉狭窄，(3) 肾病晚期，一侧肾萎缩、结缔组织病等继发性醛固酮增多症者血浆肾素均升高，易与原醛鉴别。,治疗,APA及PAH：腹腔镜手术摘除单侧肾上腺瘤或增生的肾上腺，治愈率70%90%。术前补钾, 应用安体舒通控制血压，纠正电解质紊乱和酸碱平衡。术后血钾多在1周内恢复。大多数患者的血压可以恢复正常；如血压仍轻度升高，可加用安体舒通及其他降压药控制；血压改善不理想者，可能与长期高血压致肾损害以及动脉硬化有关。术前及后一周，可加用氢化可的松100200mg/天，一周后逐渐停药。,经皮选择性肾上腺动脉栓塞（无水乙醇）,介入优势，成功率达82%以上术前给予足够的降压药物，包括螺内酯 20 mg40 mg，2次/天,至少1月，争取降压达标，并纠正低钾高钠血症。如术中血压160/100 mm Hg，静脉泵入硝普钠，以防引起高血压急性并发症。术中如疼痛明显引发心血管迷走反射，导致血压、心率下降，可静脉推注阿托品0.51.0 mg或多巴胺2.03.0 mg拮抗。术后根据患者血压及血钾的变化情况及时调整降压药。,肾上腺动脉解剖,入选标准 严格按照2008年国际内分泌学会的临床指南确诊为PA1； 年龄1560岁,男女不限；未服降压药时至少三次非同日诊室血压达级或以上，伴有低血钾；确诊PA后在基础降压药不变或减量的情况下给予螺内酯20 mg40 mg，2次/天,至少1月，随后复查诊室收缩压下降20 mm Hg和(或)舒张压下降10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）,伴血钾较未服降压药时上升0.5 mmol/L。经计算机断层X线扫描（CT）和分侧肾上腺静脉取血确定了PA的类型。患者及家属同意接受SAAE治疗。,排除标准: 严重对比剂过敏史3月内有脑卒中、心肌梗死和血管内支架置入史肾功能不全，血肌酐176mol/L或估测肾小球滤过率45 ml/（min1.73m2）伴有其他严重的器质性疾病致使患者无法耐受SAAE治疗；孕产妇,病例选择,随访和疗效判定,随访定于SAAE术后1周、1月、3月，6月，以后每隔6月一次，期间如发生明显不适等特殊情况可随时与责任医师联系。每次随访时患者详细报告服药情况与诊室血压，复查肾功能、血钾、普食立卧位血浆肾素和醛固酮。3月和6月时复查24 h动态血压， 6月复查肾上腺CT。如随访发现PA复发或SAAE无效，与患者协商再次SAAE或选择其他治疗。 疗效判定标准：（1）治愈：术后停用抗醛固酮药物，在基础降压药不变或减量的情况下，诊室收缩压下降20 mm Hg和（或）舒张压下降10 mm Hg，血浆醛固酮/肾素750 ，并且血浆醛固酮水平332pmol/L)；(2)改善：术后抗醛固酮药物至少减半，在基础降压药不变或减量的情况下，诊室收缩压下降10 mm Hg20 mm Hg和（或）舒张压下降5 mm Hg10 mmHg，血浆醛固酮/肾素750，并且血浆醛固酮水平332 pmol/L；（3）无效：达不到（1）和（2）的标准；（