再生障碍性贫血11111

再生障碍性贫血,再 生 障 碍 性 贫 血(Aplastic anemia , AA),概念(Definition)：再生障碍性贫血（再障） 是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。特点： 骨髓造血功能低下， 临床上有贫血， 出血，感染综合征，外周血全血细 胞减少，免疫抑制治疗有效。,病 因Etiology,原发性：继发性：1.化学因素 药物：氯霉素，抗肿瘤药等 化学物质：苯等 对骨髓的抑制： 一部分与其剂量有关如苯及抗肿瘤药。 一部分与个体敏感性有关，与剂量关系不大，如抗生素，磺胺药，杀虫剂等。,病 因,2.物理因素： X线，放射性核素。3.病毒感染： 病毒性肝炎(特别是丙型肝炎)，微小病毒B19感染。,AA的分类：1根据病情、血象、骨髓象及预后分类：,AA,急性再障，AAA,慢性再障，CAA,SAA,SAA,AA,SAA,NSAA,较实用,2从病因上分类：先天性（遗传性）AA：获得性AA：原发性 继发性3.根据发病机制分类: 有利于治疗的选择。,发 病 机 制Pathogenesis,1.造血干（祖）细胞缺陷： 包括质和量的改变。种子2.造血微环境受损： 土壤3.免疫调节机制紊乱：虫子(主要发病机制) NK，IL-3，TNF，IFN；Th/Ts。,造血干细胞质、量异常,HSC、HPSHSC过度凋亡,免疫异常,造血微环境异常,造血抑制因子,T细胞增殖、分化抑制,致病因素,造血衰竭,发 病 机 制,T细胞功能(细胞免疫)异常亢进通过细胞毒性T细胞直接杀伤，或（和）淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要发病机制。可以由其它疾病转化而来。,临 床 表 现Clinical presentations,主要特点为：贫血、出血、感染。一般无肝、脾 及淋巴结肿大。一、SAA： 常有诱因、 起病急、 进展快、 病程短、 病情重。贫血进行性加重，出血部位广泛，感染重。死亡原因为脑出血和严重感染。,临 床 表 现,二、CAA（NSAA）： 起病及进展较缓慢，病程长达数年，起病前无明显诱因。 以贫血为主，出血、感染较轻。 较少有内脏出血和合并严重感染。,实 验 室 检 查Laboratory tests,一、血象： 全血细胞减少，三种细胞减少程度不一定平行，无幼稚细胞，网织红细胞计数降低。 SAA减少程度更严重： Ret0.005，绝对值15109/L； 中性粒细胞0.5 109/L； Plt20 109/L。NSAA：全血细胞减少，但达不到SAA的程度。,Blood smear, May-Giemsa stain, x400,Blood smear, May-Giemsa stain, x1000,二、骨髓检查（确诊手段，强调多部位骨穿+活检）：造血组织呈向心性萎缩。肉眼观：穿刺稀薄，油滴增多(肥得流油) 细胞学：一片荒凉，杂草丛生。 骨髓增生减低，骨髓小粒减少，脂肪滴增多，造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞，浆细胞，组织嗜碱细胞，网状细胞）相对增多；慢性型可以见到局灶性的增生灶，但巨核细胞减少或缺如(再障骨髓必须有的改变)。,组织嗜碱细胞,骨髓病理学：造血组织均匀减少,骨髓病理组织诊断价值优于涂片法,主要病变 红髓造血细胞少于正常半数，脂肪组织比 例增多，巨核细胞不见。,正常造血组织（ 50.3）,急性再障：几乎全成脂肪髓，造血面积2.4 慢性再障多25。,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x400,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x100,骨小梁,三、发病机制检查,减低：CD4 +细胞：CD8 +细胞比值。增高：Th1:Th2型T细胞比值、CD8 + T 抑制细 胞 、CD25 + T细胞、 TCR + T细胞比 例、血清IL-2、IFN- 、TNF水平。骨髓细胞染色体核型：正常。铁染色：贮存铁增多。NAP染色：强阳性。溶血检查：均阴性。,诊 断 与 鉴 别 诊 断Diagnosis and Differential diagnosis,诊断要点： 确定AA1.有全血细胞减少，Ret0.01，淋巴细胞比例升高；外周血无幼稚细胞。2.一般无肝脾肿大。3.骨髓多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例相对增高，可有局灶性增生，必须有巨核细胞明显减少或缺如。小粒空虚（骨髓活检造血组织均匀减少）4. 能除外其他全血细胞减少的疾病。(PNH，MDS，急性造血功能停滞，MH，MF等）。5.一般抗贫血药物治疗无效。,诊 断 与 鉴 别 诊 断,确定分型SAA-(AAA)的诊断标准： 1.网织红细胞绝对值15109/L。 2.中性粒细胞绝对值0.5 109/L。 3.血小板计数20 109/L。 4骨髓增生广泛重度减低。 SAA-I的中性粒细胞绝对值0.2109/L ，则为极重型再障（VSAA）,SAA诊断标准：CAA病情恶化，临床、血象及骨髓象达到SAA的诊断标准。临床上可以见到一个变化过程。从慢 急,再生障碍性贫血（Aplastic anemia,AA),诊 断 与 鉴 别 诊 断,鉴别诊断：1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）2.骨髓增生异常综合征（M D S）3.急性造血功能停滞4.急性白血病（AL）5.免疫相关性全血细胞减少6.恶性组织细胞增生病(MH),诊 断 与 鉴 别 诊 断,鉴别诊断：1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 酸溶血(Ham)试验，蛇毒因子试验，尿含铁血黄素(Rous)试验均为阳性。 CD55 、CD59细胞增多。 AA和PNH可相互转化。 PNH-AA综合征。,尿含铁血黄素试验(Rous test)阳性,诊 断 与 鉴 别 诊 断,2.骨髓增生异常综合征（M D S） 血象呈现一系或两系减少，亦可全血细胞减少。 主要表现为细胞质量异常 骨髓象：病态造血为特征。,注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗。,3急性造血功能停滞：与SAA相似。骨 髓涂片片尾可见巨大原始红细胞，可呈 自限性，充足支持治疗，约1月后可恢复急性白血病（AL）： 低增生性白血病与再障混淆。可有原始细胞。,奥尔(Auer)氏体,5免疫相关性全血细胞减少：可有全血细胞 减少伴骨髓增生减低，但Ret、中性粒细 胞比例不低。骨髓未成熟细胞有自身抗 体，骨髓红系不低，有红系造血岛，Th2 升高。免疫治疗有效。确诊：骨髓单个核细胞Coombs test 阳性。,诊 断 与 鉴 别 诊 断,6.恶性组织细胞增生病 多有高热，出血，肝、脾、淋巴结肿大、进行性衰竭。 多部位骨髓检查可找到异常组织细胞 。,7Fanconi aneimia 为先天性AA，可伴发育异常（皮肤色素沉着，骨骼畸形，器官发育不全等），易发展成为MDS，AL及 其它恶性疾病。有Fanconi基因。染色体受丝裂酶素C作用后极易断裂。,治 疗Treatment要有耐心,再障治疗后骨髓造血功能恢复正常的指标：血小板正常。一、去除病因： 不再与有害物质接触。二、支持及对症治疗。三、针对发病机制及分型的治疗。,治 疗,支持及对症治疗：（一）保护措施： 1预防感染（注意个人及环境卫生，SAA 住层流无菌病房保护性隔离） 2避免出血（防止外伤及剧烈活动） 3杜绝各类危险因素（药物） 4心理护理,（二）对症治疗： 1纠正贫血：输浓缩红细胞（Hb60g/L)， 严格掌握适应症，防止继发性血色病。 2控制出血： 止血药物：止血敏、EACE、PAMBA 泌尿生殖系统出血时抗纤溶药禁用。 血小板输注： 严重出血及PLT20109/L （最好HLA配型相配） 血浆、凝血因子。,3控制感染：合理选用抗生素 怀疑感染时作药敏试验，寻找敏 感抗生素。 首先应用强烈广谱抗生素，然后 根据药敏试验应用抗生素。 注意二重感染，真菌感染防治。4护肝治疗。,治 疗,针对发病机制及分型的治疗 (一) 同种异基因造血干细胞移植（治愈手段） (二) 促进造血 (三) 免疫抑制治疗 (四) 改善骨髓微环境 (五) 中医中药,治 疗,针对发病机制及分型的治疗（一）同种异基因造血干细胞移植：治愈手段。 主要用于重型再障(首选治疗)。 最好在未输血（若要输血最好输HLA配型 相配的供者的血，无感染及其他并发症。 年龄40岁； 有合适的HLA相合的供者。,（二）促进造血 1雄激素 2. 细胞因子,（二）促进造血 1雄激素：雄激素能刺激多能干细胞，促进CFUS 的分化同时可刺激肾脏分泌促红细胞生成素，促进造血祖细胞的分化，为CAA首选药物，适用于所有AA。制剂：丙酸睾酮，康力龙，安雄、达那唑。 发生疗效时间往往在用药23个月后，且需要有一定量残存的干细胞，有男性化及肝损害。,2造血生长因子： 适用于所有AA，尤其是SAA；用于 免疫抑制剂同时或以后。 GCSF：升高中性粒细胞； GMCSF：升高中性粒细胞和血小板； EPO：红细胞； IL11：血小板,（三）免疫抑制治疗 1抗淋巴胸腺细胞球蛋白（ALG ATG）： 用于SAA（SAA、SAA、AAA）； 2. 环孢素（环孢素A、环孢菌素A、环 孢霉素A，CsA）,2环孢素（环孢素A、环孢菌素A、环孢霉素A， CsA） 是Ts细胞和Tc细胞克隆的杀伤剂，封闭IL-2受体，抑制T细胞产生干扰素，纠正免疫紊乱。 适用于所有AA； 剂量个体化（515mg/kg.d-1)，