受体阻滞剂在心衰中的应用陈晖

受体阻滞剂在心衰中的应用:-走出认识上的误区, 挑战慢性心衰的治疗 !,陈 晖,有关心衰理论和实践的进展,第一阶段（解剖学阶段）： 20世纪70年代以前 认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）： 20世纪70年代至90年代 认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物,有关心衰理论和实践的进展,第三阶段（神经体液阶段）： 20世纪90年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识RAS系统在心衰中的的持续存在会走向反面，成为预后的不利 因素 治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的临床应用 认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素第四阶段（分子生物学阶段？）： 基因在心衰中的改变 基因治疗？干细胞治疗？心肌细胞移植?,-受体阻滞剂的历史,1960年第一个-受体阻滞剂问世（阿普洛尔，因毒性大而被淘汰）1964年第一个-受体阻滞剂上市（普奈洛尔） 随后涌现出多种-受体阻滞剂（ 美托洛尔，阿替洛尔, 噻吗洛尔, ）Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验，观察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率,阻滞剂必不可少的心血管药物,-肾上腺素受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学上重大进展的里程碑之一；诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵士1988年生理医学奖时评论：“自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”,受体阻滞剂改善心功能的机制,减慢心率，延长舒张期充盈和冠状动脉舒张期灌注时间；降低心肌耗氧量；通过抑制儿茶酚胺诱导的游离脂肪酸从脂肪组织释放，改善心肌能量代谢；上调肾上腺素能受体；减少心肌氧化负荷。,慢性心衰比我们想象的更常见!,年龄增长,慢性心衰发生危险,2 %,10 %,CHF: 在老年人群中,寿命延长2) 心肌梗死患者的生存率上升慢性心衰患者的生存率上升,慢性心衰患者正在不断增加,慢性心衰比我们想象的更加严重 !,慢性心衰: 比大多数癌症危害更大!,Stewart et al. Eur J Heart Failure 2001, 3(3): 315-,随访时间（月）,随访时间（月）,累计生存率,女性,男性,慢性心衰不断进展的疾病状态,标准心衰治疗,特殊治疗措施,纠正危险因素,CHF: 不断进展的疾病状态 !,慢性心衰现在我们的情况怎么样?,利尿剂地高辛,利尿剂地高辛 ACEI,利尿剂地高辛 ACEI受体阻滞剂,SOLVD-T (1991)相对危险降低 21%,MERIT (1999)相对危险降低 34%,CHARM-Added (2003) 相对危险降低 30%,ARB,心衰治疗药物回顾,利尿剂地高辛,利尿剂地高辛 ACEI,利尿剂地高辛 ACEI受体阻滞剂,ACEI,受体阻滞剂,我们在做什么 ?,日常临床实践中的应用,心衰诊断比我们想象的更糟糕 !,临床诊断并不完全可信 !,慢性心衰诊断正确率分别为男性50，女性25,25. Remes J, Miettinen H, Reunanen A, Pyorala K. Validity of clinical diagnosis of heart failure in primary health care. Eur Heart J 1991;12(3):315-21.,老年人心衰:有其独特点,COMET中入组病人的基线特征(按年龄段分组,平均年龄62岁,范围18-90岁),女性 %BMI m sd呼吸困难评分 4 %疲劳评分 4%NT-ProBNP中位数肌苷值中位数糖尿病 %心房纤颤 %起搏器节律 %,所有这些变量在不同的年龄亚组中显著不同,老年人心衰与中年人心衰的鉴别因素,发病率性别病因学临床特征LVEF共存疾病医生RCT治疗,中年人1%男性多于女性CAD典型减少少心脏病医生多循征医学,老年人心衰: 有其独特点,老年人=10%女性多于男性高血压不典型正常多初级保健医生少经验性治疗,DyspneLower leg swollen,Gradually increased fatigueChest pain,Dyspne at nightChest pain,DyspneBNP 150,Chest painLVHEF 55 %,DyspneAtrial fibrillationNTpro BNP,？,心脏血流动力学之窗,BNP/NTpro BNP,心衰的生物标志物,Jourdain et al: JACC 2007, 49(16):1733,STARS-BNP 多中心研究,慢性心衰时，检测BNP/NTpro BNP可以省时、省钱以及挽救患者的生命！,心衰治疗状况比我们想象的更差!,65%,17%,36%,82%,89%,24%,瑞典全国心衰登记 2007,百分比,82%,受体阻滞剂在中国,处方现状慢性心衰1/2 冠心病1/2 房颤高血压1/3 剂量不足靶剂量的1/3 心衰、冠心病、房颤剂量调整方案混为一谈,入口,屏障,入口,临床医学办公室,循证医学办公室,受体阻滞剂的独特之处,Ref. MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353:2001-7. Sharpe N. Lancet 1999;353:1988-9.,美托洛尔缓释片全方位降低死亡率,0,50,100,150,200,250,总死亡,心血管死亡,猝死,心衰导致的死亡,安慰剂 (n=2 001),美托洛尔缓释片 (n=1 990),34 %,49 %,41 %,38 %,p 0,0023,p 0,0002,p 0,0062,p 60 beats/min Systolic blood pressure 100 mmHg Absence of severe incompensation,Never too early for heart failure patients !Never too early when there is high risk for heart failure !Never too earlywhen there is high risk for sudden death !,心理压力,BP,HR,血流紊乱,交感兴奋的有害作用, 促进内皮损伤 促进生长因子释放 增加血管壁的通透性 负面影响代谢控制 增加CV事件的风险,内皮损伤,血小板激活(PDGF),脂质转运,平滑肌细胞和纤维组织增生,胆固醇沉积泡沫细胞形成,粥样斑块形成,颈动脉窦,18 个月,36个月,安慰剂,mm,随机分组,高胆固醇血症:总胆固醇6.5 mmol/L,p0.001,p=0.018,p=0.002,p=0.002,18 个月,36 个月,BCAPS,随访中浓厚斑块的改变,美托洛尔CR/XL,随访时间:,0.35,0.30,0.25,0.20,0,0.15,0.10,0.05,Hedblad B et al. Circulation 2001;103: 1721-1726,Hedblad B et al. Circulation 2001;103: 1721-1726,百分比,5,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,随访时间（ 月）,安慰剂,p=0.031,美托洛尔CR/XL25 mg o.d.,BCAPS所有原因引起的死亡或任何CV事件 (心肌梗死或中风),美国心脏病协会发布于循环的杂志报告, 4月2日, 2001:,-受体阻滞剂能延缓动脉粥样硬化!,Never too early for heart failure patients !Never too early when there is high risk for heart failure !Never too earlywhen there is high risk for sudden death !,猝 死,“现代心脏病学面临的主要挑战”Bernard Lown,最常出现在：高血压心梗后患者心衰,猝死,一级预防,利尿剂,美托洛尔,5,10 (y),(n=3 234),MAPHY 研究风险降低30%,50,Cumulative No.,猝死-使用美托洛尔全方位降低风险,二级预防,安慰剂,美托洛尔,(n=5 474),1,2,3 (y),Five Pooled 研究风险降低42%,三级预防,安慰剂,美托洛尔CR/XL,6,12,18 (m),(n=3 991),MERIT-HF 研究风险降低41%,12,Cumulative No.,120,Olsson G et alAm J Hypertens 1991,Olsson G et al Eur Heart J 1992,MERIT-HF Study Group, Lancet 1999,Cumulative Per Cent,死亡风险,减少,升高,1.79,p=0.5,p=0.00001,p=0.5,p=ns,1A级Act, 253/3292: Pla, 217/32901B级Act, 306/7068: Pla, 275/69451C级Act, 97/1303: Pla, 74/1235共计* Act, 660/11 712: Pla, 571/11 517II级-受体阻滞剂Act, 1464/26 973: Pla, 1727/26 295III级胺碘酮Act, 77/778: Pla, 101/779IV级钙拮抗剂Act, 982/10 154: Pla, 949/10 188,0.5,0.6 0.7 0.8,0.9,1.0 1.1,1.2 1.3 1.4 1.5,比值比,Teo KK, Yusuf S, Furberg CD, JAMA 1993;270:1589-1595,乙胺碘呋酮增加梗死后心衰的死亡率,14703 post-MI patients (VALIANT: Valsartan in acute MI trial),Am Heart J 2008, 155: 87-93,使用阻滞剂是预防猝死最好的方法,受体阻滞剂在慢性心衰(CHF)中的应用,何时开始治疗 ?,如何开始治疗 ? 如何维持用药 ?,为什么 ?,误区?,应用于何种病人?,如何开始-受体阻滞剂治疗(1)?,起始剂量小剂量起始用药 充血性心衰或水肿时暂缓用药,美托洛尔缓释片: 年龄 或 SBP 或 心率 25 mg 110 7012.5 mg 75 100-110 60-70,如何开始-受体阻滞剂治疗 (2) ?,缓慢增量! 在许多病例中，越慢越好!个体化治疗 !,美托洛尔缓释片: 年龄 or SBP or 心率 2-3 周 110 704 周 75 100-110 60-70,如何开始-受体阻滞剂治疗 (3)?,尽可能用最大剂量 最大可耐受剂量带来最大临床治疗收益 靶剂量是最大可耐受剂量，尤其是对于那些65岁的患者,如何开始-受体阻滞剂治疗 (4)?,怎样到达最大耐受剂量 !,推荐剂量,起始剂量,心率 60 或SBP2 kg者增加利尿剂剂量,为你的将来吃一片药，病情会逐渐好转！,-受体阻滞剂在慢性心衰(CHF)中的应用,何时开始治疗 ?,如何开始治疗 ? 如何维持用药 ?,为什么 ?,误区 ?,应用于何种病人 ?,科学地走出认识误区!,认识误区1,心衰伴糖尿病患者不宜应用-受体阻滞剂,Kamalesh, Eur J Heart Failure 2006 in press,慢性心衰与糖尿病并存时预后差,Mantel-Haenzel相对危险(固定影响),加权,总体,非DM死亡率,DM死亡率,生存率,非DM,DM,至死亡发生的时间(年),Deedwania et al., Am Heart J 2005, 149: 159-,所有原因死亡率,事件数安慰剂/美托洛尔缓释片,美托洛尔缓释片更好,安慰剂更好,所有随机患者糖尿病糖尿病重度心衰非糖尿病非糖尿病重度心衰,因CHF住院,所有患者糖尿病糖尿病重度心衰非糖尿病非糖尿病重度心衰,所有原因死亡/CHF住院,所有患者糖尿病糖尿病重度心衰非糖尿病非糖尿病重度心衰,相对危险,美托洛尔缓释片对心衰的益处可扩展到糖尿病患者中不论有或没有严重心衰 !不论有或没有糖尿病 !,认识误区 2,心衰伴肺心病患者不宜应用-受体阻滞剂,2受体主要分布于支气管平滑肌选择性1受体阻滞剂对1受体的亲合力比2受体高20倍,受体阻滞剂 & 支气管收缩 - 分子机制,19项安慰剂对照的选择性1受体阻滞剂临床试验荟萃分析结果 对 FEV1无影响对2受体激动导致的支气管扩张无影响 Salpeter S et al., Cochrane Database Syst Rev 2002, 2: CD003566,-受体阻滞剂 & 支气管收缩 - 临床证据,1阻滞剂对于心衰患者无论伴有COPD于否都有帮助 !,认识误区3,我的患者未达到任何研究的入选标准，因此指南不适合他们。,Jost et al, Eur Heart J 2005, 26: 2689-,美托洛尔缓释片对非试验患者和试验患者的疗效相同吗?,可能为心肌缺血导致的心衰,临床试验患者 (n=278)符合 MERIT-HF入选标准,非临床试验患者 (n=397)符合MERIT-HF排除标准,+ METN=166,- METN=112,+ METN=204,- METN=193,Jost et al, Eur Heart J 2005, 26: 2689-,美托洛尔缓释片的获益可扩展至缺血性慢性心衰人群中,试验患者,非试验患者,试验患者慢性心衰登记,非试验患者慢性心衰登记,危险患者数,危险患者数,月,月,生存率,生存率,不要夸大你个人的经验 !,认识误区4,心梗后心衰的治疗与慢性心衰一样,重构: 心梗后 & 慢性心衰,整体重构局部重构分子重构,梗死区扩大（数小时-数天）,整体重构（数天-数月）,急性心梗（数小时）,在短时间内 !,入院时有心衰,0,1,2,3,4,5,6,月,0.0,0.1,0.2,0.3,入院时无心衰,20.7,5.9,12.0,2.9,住院期间心衰,25.3,% 病死率,心梗后生存率: GRACE 登记研究,Steg et al Circulation 2004,美托洛尔缓释片治疗心梗后患者的结局,Janosi et al., Am Heart J 2003, 146(4): 721-,百分比,百分比,百分比,总体死亡率，心梗后患者,猝死，心梗后患者,因心衰恶化死亡，心梗后患者,安慰剂P=0.0004美托洛尔缓释片,危险降低=40%,安慰剂P=0.0004美托洛尔缓释片,危险降低=50%,安慰剂P=0.021美托洛尔缓释片,危险降低=49%,使用阻滞剂是预防梗塞后心衰最好的方法,认识误区5,患者年龄太大不宜应用-受体阻滞剂,安慰剂,美托洛尔缓释片,p=0.034,危险降低 = 30%,总体死亡率,Deedwania P et al, Eur Heart J 2004;25:1300-9,65 岁,65 岁,安慰剂,美托洛尔缓释片,p=0.0008,危险降低 = 37%,随访时间 - 月,0,3,6,9,12,15,18,%,随访时间 - 月,0,3,6,9,12,15,18,%,因心血管疾病的死亡率,安慰剂,美托洛尔缓释片,p=0.024,危险降低 = 33%,安慰剂,美托洛尔缓释片,p=0.0002,危险降低 = 41%,Deedwania P et al, Eur Heart J 2004;25:1300-9,随访时间 - 月,0,3,6,9,12,15,18,%,随访时间 - 月,0,3,6,9,12,15,18,65 岁,65岁,因心衰恶化的死亡率,ns,p=0.0005,安慰剂,美托洛尔缓释片,美托洛尔缓释片,安慰剂,随访时间（月）,0,3,6,9,12,15,18,随访时间（月）,0,3,6,9,12,15,18,危险降低 = 8%,危险降低 = 61%,65 岁,65 岁,Deedwania P et al, Eur Heart J 2004;25:1300-9,认识误区6,患者年龄太大 tolerate less-受体阻滞剂,All cause,EF 25 %,Deedwania P et al, Eur Heart J 2004;25:1300-9,Metoprolol CR/XL was safe and well tolerated in elderly patients with chronic symptomatic systolic heart failure !,1.所有左室收缩功能障碍，稳定、级心衰，除非不耐受或禁忌，少许级用 后易恶化2.用阻滞剂病人选择：糖尿病人特见发病率及死亡率支气管痉挛、心动过缓（60次/分）或中度心脏阻滞，不宜用急性心衰失代偿不宜起初用-阻滞剂亦不推荐用于近期或级心衰、急性危重病人(住监护或需静脉治疗)3.接受治疗者应告以早期可能发生副作用但不妨碍长