糖尿病的口服药物201227

,王 坚 教授,南京军区南京总医院内分泌科主任、主任医师、教授，博士生导师,博士后导师。中华医学会内分泌学分会委员内分泌学分会受体专业学组副组长江苏省医学会内分泌专科分会主任委员江苏省医师协会内分泌医师分会主任委员南京医学会内分泌专科分会主任委员解放军内分泌专业委员会常委南京军区科委会委员及内科领域副主任委员,糖尿病的口服药物,2,内容,3,2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预,4,糖尿病理想的口服药物,5,糖尿病治疗药物学上的里程碑,6,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,7,内容,8,口服降糖药的分类,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,9,2型糖尿病降糖药物的作用靶点,Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213226.,10,DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平,磺脲类,格列奈类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,11,磺胺类药物的发现历程历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能,Joslin糖尿病学第14版,12,第一代磺脲的问世,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827,13,第二代磺脲的改进,Joslin糖尿病学第14版,14,磺脲类药物的降血糖机制胰腺内作用,杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004; 24(3):附录4a.Renstrom E, et al.Diabetes,2002;51: S33-S36.,15,不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素分泌作用模式,磺脲类药物的降血糖机制胰腺外作用,杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004; 24(3):附录4a.,16,磺脲的特点与缺陷,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病学第14版,缺陷,17,磺脲类药物药代动力学,18,磺脲类药物的失效,协和内分泌和代谢学.科学出版社.1999.,19,磺脲类的适应证,20,磺脲类药物使用原则,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid格列美脲 qd最大量第二代除达美康外均为 6片/日格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲,21,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用，个体差异较大。体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,22,磺脲类禁忌症,23,磺脲类,格列奈类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,24,格列奈类的作用机制关闭细胞膜的KATP,25,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；,格列奈类的特点,快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值，半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。不影响心脏缺血预适应；对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用；,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,26,格列奈类与二代磺脲比较,Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.,27,格列奈类的适应证,28,那格列奈的起效快速,29,瑞格列奈达峰迅速更少发生低血糖,30,格列奈类改善早相胰岛素分泌,Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.,31,格列奈类改善早相优于磺脲类,过依，宁光等.中华内分泌代谢杂志2005年：21（3）206-210,32,小结,33,磺脲类,格列奈类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,34,二甲双胍通过激活AMPK降低血糖,Zhou G,et al.J Clin Invest 2001;108:11671174.,35,AMPK参与体内多种代谢过程,Long YC,et al.J Clin Invest.2006;116:17761783.,36,脂肪组织,降低肝糖输出 降低脂质合成提高脂质氧化,二甲双胍降糖机制全面针对病理生理多重干预,Kirpichnikov D,et al.Ann Intern Med,2002 Jul 2;137(1):25-33.Fry F et al.Metabolism,1997 Feb;46(2):227-33.DeFronzo RA,et al.J Clin Endocrinol Metab,1991 Dec;73(6):1294-301.Green BD,et al.Eur J Pharmacol,2006 Oct 10;547(1-3):192-9.,37,双胍类适应证,二甲双胍不增加体重，是肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病,中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.,38,二甲双胍药代动力学,39,二甲双胍的剂量效应研究,Garber AJ,et al.Am J Med 1997;102:491-7.,40,二甲双胍降糖作用明显，存在剂量效应关系，最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道,二甲双胍的使用特点,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,41,双胍类药物不良反应,消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）-可发于老年人-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意-服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,42,二甲双胍的禁忌症,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723.中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.,43,磺脲类,格列奈类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,44,噻唑烷二酮类（ TZD ）的作用机制,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,45,PPAR,RXR,TZD,增加胰岛素敏感基因的转录,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,GLU,aP2,ENZ,FATTY ACID,噻唑烷二酮类的的代谢与排泄,46,噻唑烷二酮类的应用,特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。剂量：1545mg，每天1-2次 ，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,Rosiglitazone package insert,47,治疗时需监测肝功能,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,48,罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件,Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15..,49,罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药,罗格列酮的使用在我国受到较严格的限制,中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.,50,磺脲类,格列奈类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,51,-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)，使双糖分解为单糖的过程受阻。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,52,-葡萄糖苷酶抑制剂的使用,53,-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学,药代动力学 片剂量,54,-葡萄糖苷酶抑制剂适应证,55,-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食（50%），对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,56,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。,57,-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,58,磺脲类,格列奈类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,59,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版权所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 经允许引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,60,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,61,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素样肽1）,GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）,以肠促胰岛激素为基础的治疗： 作用机制,Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV,62,新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPP-4,GLP-1无活性产物,DPP-4抑制剂,目前常见：Januvia 捷诺维（磷酸西格列汀）,63,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,64,互动问题-1,糖尿病治疗药物的作用点不包括A 促进胰岛素抗体产生 B 促进胰岛素的分泌 C 减少小肠葡萄糖的吸收 D 增加靶细胞对胰岛素的敏感性,65,互动问题-2,吡格列酮的作用主要是A 增加细胞对胰岛素的敏感性B 促进胰岛素的分泌