细菌和病毒感染及致病机制.ppt

第五章细菌的感染与致病机制 细菌的感染细菌侵入机体 在一定部位生长繁殖并产生毒性代谢产物 与机体相互作用而引起病理变化的过程 细菌的感染外源性感染 exogenousinfection 来源于宿主体外病人 带菌者携带有某些致病菌的健康人 传染病恢复期仍排菌者 病畜和带菌动物内源性感染 endogenousinfection 来源于宿主体内或体表 大多为正常菌群 少数为致病菌 正常菌群在一定条件下可变为机会致病菌 正常菌群与机会致病菌 一 正常菌群正常人的体表和同外界相通的眼结膜 口腔 鼻咽腔 肠道 泌尿生殖道等腔道中都寄居着不同种类和数量对人体无害而有益的微生物 称为正常菌群 normalflora 人体携带的微生物总重量约为1270g 其中肠道1000g 肺20g 皮肤200g 口腔20g 阴道20g 鼻腔10g 人体细胞总数约1013 而细菌总数为1014 在人体定植的微生物种类超过400种 其中厌氧菌占99 9 是需氧菌和兼性厌氧菌的1000倍 表7 1人体常见的正常菌群 部位主要菌类皮肤葡萄球菌 类白喉棒状杆菌 铜绿假单胞菌 丙酸杆菌 白假丝酵母菌 非致病性分枝杆菌口腔葡萄球菌 甲型和丙型链球菌 肺炎链球菌 奈瑟菌 乳杆菌 类白喉 棒状杆菌 放线菌 螺旋体 白假丝酵母菌 梭菌鼻咽腔葡萄球菌 甲型和丙型链球菌 肺炎链球菌 奈瑟菌 类杆菌外耳道葡萄球菌 类白喉棒状杆菌 铜绿假单胞菌 非致病性分枝杆菌眼结膜葡萄球菌 干燥棒状杆菌 奈瑟菌胃一般无菌肠道大肠埃希菌 产气肠杆菌 变形杆菌 铜绿假单胞菌 葡萄球菌 肠球菌 类杆菌 产气荚膜梭菌 破伤风梭菌 双歧杆菌 真细菌 乳杆菌 白假丝酵母菌尿道葡萄球菌 类白喉棒状杆菌 非致病性分枝杆菌阴道乳杆菌 大肠埃希菌 类白喉棒状杆菌 白假丝酵母菌 正常菌群的生理作用 1 生物拮抗 受体竞争 占位性保护 作用正常菌群通过其配体与黏膜上皮细胞表面受体结合而黏附 在定植处形成一层膜菌群 membraneflora 发挥屏障和占位性保护作用 使外来病原菌不能定植而通过侵入门户侵袭机体 产生有害代谢产物厌氧菌等产生乙酸 丙酸 丁酸 乳酸等有机酸 某些细菌产生H2O2 对其他细菌产生抑制作用 某些放线菌 细菌产生抗生素或细菌素 对细菌产生抑制或杀灭作用 3 营养竞争作用正常菌群数量处于绝对优势 通过营养竞争可限制致病菌的大量繁殖 营养作用参与机体的物质代谢 营养物质转化及合成 如肠道脆弱类杆菌和大肠杆菌可以合成维生素K和B 乳杆菌和双歧杆菌可以合成尼克酸 叶酸 烟酸和维生素B等 此外 肠道正常菌群还可以营养物质吸收 胆汁代谢 胆固醇代谢等 免疫作用 正常菌群能促进宿主免疫器官的发育 刺激其免疫系统发生免疫应答 产生的免疫物质有限制正常菌群的危害作用 对具有交叉抗原组分的致病菌有一定程度的抑制或杀灭作用 双歧杆菌能激活CD4 T细胞 产生IFN 激活巨噬细胞 使其吞噬杀伤能力增强 抗衰老作用 双歧杆菌 乳杆菌等具有抗衰老作用 其机制之一是细菌产生超氧化物歧化酶 SOD 有关 SOD是一种抗氧化损伤的生物酶 能催化自由基O2 以清除其毒性 使组织细胞免受损伤 抑癌作用 正常菌群如双歧杆菌和乳杆菌产生产生的多种酶可将某些致癌物或前致癌物分解 转变成无害物质 激活巨噬细胞等发挥免疫作用而抑制肿瘤 二 条件致病菌正常菌群与宿主间的生态平衡失调 不致病的正常菌群可引起感染而成为条件致病菌 conditionalbacterium 条件致病菌形成的原因主要有 1 寄居部位改变2 宿主免疫功能低下3 菌群失调 dysbacteriosis 正常菌群中各菌种间的比例发生较大幅度的变化而引起疾病 包括二重感染或重叠感染 superinfection 机会性致病菌 1 来源人体皮肤和黏膜寄居的正常菌群2 常见的机会性致病菌大肠埃希菌 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌 变形杆菌属 肠杆菌属 沙雷菌属 葡萄球菌属等 3 主要特点 毒力弱或无明显毒力 常为耐药菌或多重耐药菌 机会性致病菌不断出现与改变 细菌的致病机制 致病菌的致病机制主要与三方面有关 细菌的毒力侵入宿主机体的菌量合适的侵入部位 一 毒力 virulence 指细菌致病能力的强弱程度 测定细菌毒力的方法常用半数致死量 medianlethaldose LD50 或半数感染量 medianinfectivedose ID50 测定法 构成毒力的物质主要包括侵袭力和毒素 侵袭力 invasiveness 致病菌能突破宿主皮肤 粘膜生理屏障 进入机体并在体内定植 繁殖和扩散的能力1黏附素 adhesin 菌毛主要存在于G 菌 如肠道杆菌 淋球菌等多种细菌均有 菌毛与细胞相应受体结合引起黏附 不同菌感染不同部位 非菌毛黏附素多存在于G 菌 如膜磷壁酸 糖萼 荚膜多糖 纤维粘连素结合蛋白 纤维蛋白原结合蛋白 胶原黏附素等 G 菌的外膜蛋白黏附机制黏附素作为配体与细胞表面的受体结合是黏附形成的最主要原因 菌毛的黏附具有组织选择性 细菌与细胞的相互作用细菌载铁蛋白基因表达 加速生长繁殖 分泌侵袭物质 宿主细胞形态改变 细胞凋亡 分泌细胞因子 黏附分子的表达等 2 荚膜与微荚膜 具有抗宿主吞噬细胞的吞噬作用和抵抗体液中杀菌物质的作用 使致病菌能在体内大量繁殖 如肺炎球菌荚膜 链球菌的M蛋白 大肠杆菌的K抗原 伤寒杆菌的vi抗原等 3 侵袭性物质 1侵袭素由侵袭基因编码产生的蛋白质 介导细菌侵入黏膜上皮细胞内及向周围组织扩散 如侵袭性大肠杆菌 志贺菌产生的侵袭性蛋白 2侵袭性酶抗吞噬 利于细菌扩散 分解抗体等 如透明质酸酶 IgA1酶等 4细菌生物被膜细菌附着在有生命或无生命的材料表面后 由细菌和分泌的胞外多聚物共同组成的呈膜状的细菌群体 利于黏附 定植在支持物表面 抵抗机体的免疫清除和抗菌药物的作用 增强毒力基因或耐药基因传递 容易引起慢性感染 二 毒素 toxin 外毒素 exotoxin 多数革兰阳性菌和少数革兰阴性菌在生长繁殖过程中释放到菌体外的蛋白质多由A和B两个亚单位组成 A亚单位是外毒素活性部分 B亚单位是结合亚单位 ETEC不耐热肠毒素霍乱肠毒素破伤风痉挛毒素肉毒毒素 A 活性亚单位B 结合亚单位可提纯制疫苗 外毒素 分子结构 A B模式 外毒素的特征 毒性极强 选择性强 稳定性差 抗原性强 可以脱毒 外毒素种类 神经毒素破伤风痉挛毒素 肉毒毒素细胞毒素白喉毒素 溶细胞毒素肠毒素霍乱肠毒素 ETEC肠毒素 产气荚膜梭菌肠毒素 外毒素经0 3 0 4 甲醛作用后 失去毒性 但保留免疫原性 称为类毒素 toxoid 类毒素和外毒素免疫原性强 刺激机体可产生抗毒素 antitoxin 超抗原superantigen 抗原分子不需抗原提呈细胞加工处理 直接与T细胞和APC的MHC 分子的外侧结合 大量激活T细胞释放大量细胞因子 引起免疫病理损伤 葡萄球菌肠毒素 毒性休克综合症毒素 链球菌致热外毒素 白喉 霍乱 破伤风梭菌引起的肌肉痉挛 内毒素 endotoxin 革兰阴性菌细胞壁的脂多糖 lipopolysaccharide LPS 当细菌死亡裂解后才能释放出来 脂多糖的分子结构自内向外依次为脂质A 核心多糖和特异多糖 见图 内毒素对理化因素稳定 耐热 不能用甲醛脱毒 抗原性弱 刺激机体产生相应抗体 但中和作用较差 内毒素endotoxin 脂多糖LPS 脂质A决定内毒素的生物活性 无种属特异性 核心多糖具有属特异性 同一属细菌的核心多糖相同 特异多糖是菌体抗原 O抗原 决定细菌种或型的特异性 内毒素结构模式图 脂多糖LPSlipopolysaccharide菌体裂解释放化学稳定性不能成为类毒素免疫原性弱 G 菌崩解和内毒素释放过程演示 内毒素endotoxin 内毒素的生物学作用 发热反应 白细胞反应 内毒素血症与休克 Shwartzman现象和弥漫性血管内凝血 内毒素毒性作用 发热反应白细胞反应内毒素血症与内毒素休克Shwartzman现象与DIC 外毒素与内毒素的主要区别 细菌入侵的数量 与细菌的毒力成反比例 毒力越强 引起感染所需的菌量越小 毒力越弱 引起感染所需的菌量越大 细菌入侵的部位 各种致病菌有其特定的侵入部位 与致病菌需要特定的生长繁殖微环境有关 细菌的感染途径 感染的来源1外源性感染 病人带菌者患病及带菌动物内源性感染 条件致病菌潜伏菌的感染3医院感染 交叉感染自身感染医源性感染 感染途径 呼吸道感染气溶胶 飞沫吸入消化道感染粪 口方式泌尿生殖道感染性接触 黏膜损伤创伤感染皮肤 黏膜损伤经血感染输血 注射等媒介昆虫感染密切接触 叮咬多途径感染 感染的类型 隐性感染inapparentinfection当宿主体的抗感染免疫力较强 或侵入的病菌数量不多 毒力较弱 感染后对机体损害较轻 不出现或出现不明显的临床症状 或称亚临床感染 特点 机体获得足够的特异免疫力潜伏感染病原体与机体处于平衡状态 病原体在机体的某些组织中不引起疾病 当机体免疫力降低时可大量繁殖而发病 如结核 显性感染 apparentinfection 宿主细胞受到不同程度的损害 生理功能发生改变 并出现一系列的临床症状和体征1 急性感染 acuteinfection 2 慢性感染 chronicinfection 1 局部感染 localinfection 2 全身感染 generalizedinfection systemicinfection 菌血症 bacteremia 细菌短暂出现在血液中 未在其中生长繁殖或只是极少量繁殖 引起轻微症状 毒血症 toxemia 致病菌侵入宿主体后 只在机体局部生长繁殖 病菌不进入血循环 但其产生的外毒素入血 外毒素经血到达易感的组织和细胞 引起特殊的毒性症状 例如白喉 破伤风等 内毒素血症 endotoxemia 革兰阴性菌侵入血流 并在其中大量繁殖 崩解后释放出大量内毒素 也可由病灶内大量革兰阴性菌死亡 释放的内毒素入血所致 败血症 septicemia 致病菌侵入血流后 在其中大量繁殖并产生毒性产物 引起全身性中毒症状 鼠疫耶氏菌 炭疽芽胞杆菌等 脓毒血症 pyemia 化脓性病菌侵入血流后 在其中大量繁殖 并通过血流扩散至宿主体的其他组织或器官 产生新的化脓性病灶 例如金黄色葡萄球菌的脓毒血症 常导致多发性肝脓肿 皮下脓肿和肾脓肿等 病毒的感染与致病机制 病毒感染的来源 病人病毒携带者患病及携带病毒的动物 病毒的传播方式 水平传播horizontaltransmission 病毒在人群不同个体间及动物与人之间的传播 呼吸道 泌尿生殖道 眼血液皮肤 消化道 垂直传播verticaltransmission 通过胎盘 产道 生殖细胞和哺乳 病毒由亲代传给子代的方式 胎盘 产道 病毒在体内的播散 局部直接播散血液播散常出现二次病毒血症经神经播散 感染的类型 向外播散病毒机体获得特异性免疫 急性感染持续性感染 隐性感染 显性感染 持续性病毒感染 1潜伏感染显性或隐性感染后 病毒基因存在于特定的组织和细胞中 在某些条件下可被激活 引起疾病急性发作 病毒只有在急性发作时才被检出 如HSV ZVZ2慢性感染显性或隐性感染后 病毒长期存在于血液或组织中 并不断向外排出 如HBV3慢发病毒感染潜伏期长 发病后为亚急性进行性直至死亡如HIV AIDS 麻疹病毒引起的SSPE 某些慢性疾病如 型糖尿病等 病毒与肿瘤 人类嗜T细胞病毒T细胞白血病HBVHCV原发性肝细胞癌EBV鼻咽癌 淋巴瘤人乳头瘤病毒宫颈癌人疱疹病毒8型卡波济肉瘤 病毒的致病机制 1 溶细胞型感染阻断细胞大分子的合成 溶酶体的结构和通透性改变 病毒抗原插入包膜 病毒的毒性蛋白的毒性作用 损伤细胞器 2 稳定状态感染病毒以出芽方式增殖 细胞病变较轻 短时间内不引起细胞死亡裂解 在包膜可有病毒的抗原 引起细胞融合 3 细胞凋亡有些病毒 如腺病毒 流感病毒 HIV等可诱导细胞凋亡 4 病毒基因组整合病毒的核酸插到细胞染色体的DNA中 如HIV HBV 细胞的增生和转化少数病毒感染细胞后不抑制细胞的生物合成 反而促进细胞DNA的合成 并使细胞生物行为发生改变 如HPV EBV CMV HSV等 包涵体的形成病毒感染细胞后 在细胞核或细胞质内出现光镜可见的结构 称包涵体 inclusionbody 二 病毒感染对机体的致病作用 1 病毒对组织器官的亲嗜性和组织器官的损伤病毒在易感组织细胞内增殖引起细胞死亡而出现临床表现 2 抗体介导的免疫病理损伤存在于细胞表面的病毒抗原与抗体结合 激活补体引起细胞溶解 免疫复合物引起的变态反应 3 细胞免疫引起病理作用CTL对病毒感染的杀伤作用 病毒与机体成分有共同抗原引起交叉反应 4 细胞因子引起的病理损伤某些病毒感染引起炎性细胞因子TNF IL 6 IFN 等大量产生而引起疾病 如SARS conv H5N1禽流感病毒等 5 病毒对免疫系统的致病作用 1 引起免疫抑制一些病毒可侵入免疫细胞如麻疹病毒 EB病毒 风疹病毒等 这不仅影响免疫功能 而且使病毒得到保护 2 对免疫活性细胞的杀伤HIV等感染CD4 T细胞导致细胞死亡 导致严重免疫缺陷而引起严重机会感染甚至并发肿瘤 3 病毒引起自身免疫病病毒感染改变组织细胞的结构 出现新的抗原成分 引起对自身成分的免疫应答 病毒的免疫逃逸 1严格细胞内寄生2抗原变异HCVHIV甲型流感病毒3病毒型别多鼻病毒肠道病毒等4损伤免疫细胞HIVEBV5抑制细胞MHC 1的表达ADVCMV6抑制机体抗病毒物质HBV麻疹病毒 第五节医院感染 一 概念及特点 1 医院感染 hospitalinfection 又称医院内感染 nosocomialinfection 系指包括医院内各类人群所获得的感染2 特点 感染对象为一切在医院内活动的人群 感染发生地点必须在医院内 感染发生的时间界限指患者在医院期间和出院后不久发生的感染 不包括入院前已发生或已处于潜伏期的感染 但如患者入院时已发生的感染直接与前次住院有关 也称为医院感染 二 医院感染的分类 按微生物来源分类 内源性医院感染 endogenousnosocomialinfection 外源性医院感染 exogenousnosocomialinfection 按感染部位分类 呼吸系统医院感染泌尿系统医院感染消化系统医院感染血液医院感染皮肤和组织医院感染骨和关节医院感染生殖系统医院感染中枢神经系统医院感染心血管系统医院感染 三 医院感染的微生物 1 特点与机会性感染的微生物相似2 主要微生物主要为细菌 其次为病毒和真菌 1 来源人体皮肤和黏膜寄居的正常菌群2 常见的机会性致病菌大肠埃希菌 克雷伯菌属 铜绿假单胞菌 变形杆菌属 肠杆菌属 沙雷菌属 葡萄球菌属等 3 主要特点 毒力弱或无明显毒力 常为耐药菌或多重耐药菌 机会性致病菌不断出现与改变 四 医院感染的危险因素 易感对象年龄因素 老年人 婴幼儿基础疾病 白血病 肝硬化等 诊疗技术及侵入性检查与治疗1 器官移植 血液透析和腹膜透析2 侵入性检查和治疗3 损害免疫系统的因素 五 医院感染的预防和控制 1 消毒灭菌2 隔离预防3 合理使用抗菌药物 第三节宿主的免疫防御机制 一 非特异性免疫 nonspecificimmunity 天然免疫 innateimmunity 屏障结构 吞噬细胞 体液因素 1 皮肤与粘膜 1 机械性阻挡与排除作用 2 分泌杀菌物质 3 正常菌群的拮抗作用2 血脑屏障3 胎盘屏障 一 屏障结构 二 吞噬细胞 小吞噬细胞外周血中的中性粒细胞大吞噬细胞血中的单核细胞和各种组织中的巨噬细胞 单核吞噬细胞系统 吞噬过程趋化粘附吞入杀灭与消化吞噬后果完全吞噬不完全吞噬 趋化 在趋化因子作用下 吞噬细胞穿过毛细血管壁聚集到炎症部位 趋化因子包括 补体活化产物 细菌成分或代谢产物 炎症组织分解产物 某些细胞因子粘附 吞噬细胞表面的受体与病原体结合 吞噬细胞的模式识别受体与病原体的分子相关模式的结合 如甘露糖受体 清道夫受体 TOLL受体等 吞入 通过吞噬或吞饮将病原体摄入细胞质内 形成吞噬体或吞饮体 吞入包括直接吞噬和补体C3b IgGFc段介导的调理吞噬 杀灭与消化 吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体 借助溶酶体内的杀菌系统杀死病原体并将其消化 杀伤机制 氧依赖机制 在吞噬作用激发下引起呼吸爆发 分子氧在还原型辅酶 的作用下还原成超氧阴