umch内科学习班易栓症及抗凝.ppt

2011 12 易栓症的诊断思路 北京协和医院血液科赵永强 易栓症由于抗凝蛋白 凝血因子 纤溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷或存在获得性危险因素而易发生血栓栓塞的疾病或状态 VTE患者 易栓症诊断思路 易栓症血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞症 VTE 深静脉血栓 DVT 肺血栓栓塞 PTE PTE 致死性或远期并发症严重的疾病 DVT远期并发症 时间深静脉血栓肺栓塞 VTE患者 易栓症临床筛查 易栓症诊断思路 VTE初发年龄较早 40岁 有VTE家族史 尤其两位或以上亲属 复发性VTE少见部位 颅内 腹腔 肠系膜 门脉 肾 妊娠期血栓形成无诱因VTE 这些人群应考虑存在遗传性易栓症 常见的遗传性易栓症 一 遗传性抗凝蛋白缺陷1 抗凝血酶缺乏 AT缺乏 2 蛋白C缺乏 PC缺乏 3 蛋白S缺乏 PS缺乏 二 遗传性凝血因子缺陷1 抗活化的蛋白C症 APC R 2 凝血酶原G20210A3 遗传性凝血因子 FI II VII VIII IX X XI vWF 水平升高 高于95 正常上限值 4 异常纤维蛋白原血症5 凝血因子XII缺乏 遗传性易栓症 三 遗传性纤溶蛋白缺陷1 异常纤溶酶原血症2 组织型纤溶酶原活化物 tPA 缺乏3 纤溶酶原活化抑制物 1 PAI 1 增多四 血型非O型血五 遗传性代谢缺陷1 亚甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR 677T 高同型半胱氨酸血症 2 富组氨酸糖蛋白增多症 遗传性易栓症 抗凝蛋白缺乏 其他 未明 APC R Geneticdefect FVLeiden凝血酶原缺陷 中国汉族亚洲其它国家 高加索人 其他 未明 抗凝蛋白缺乏 VTE患者遗传性易栓症的检出率 易栓症临床筛查 VTE患者 遗传性易栓症 遗传性易栓症实验室检测 易栓症诊断思路 遗传性易栓症常用检测项目PT aPTT TT Fib D 二聚体空腹同型半胱氨酸蛋白C活性蛋白S活性抗凝血酶活性APC RFVIII C vWF Ag FXII FVLeiden凝血酶原G20210A 抗原测定 国内大多医院 国内部分医院 国外部分医院 遗传性易栓症检测注意事项不应在血栓急性期进行因子的功能性检测 检测DNA的实验除外 急性期送测在不适当送检的常见原因中占42 5 IntJLabHematol 2011 不应在急性期送检的理由 因消耗或急性炎症 急性期几种凝血成分一过性降低或升高 包括蛋白C PC 蛋白S PS 抗凝血酶 AT 和多种凝血因子 急性期初始抗凝治疗无需等待检测结果 遗传性易栓症检测注意事项2 APC R第二代检测方法不受肝素或华法林抗凝的影响 3 肝素抗凝下不宜检测抗凝血酶和狼疮抗凝物4 华法林抗凝下不宜检测PC和PS可于抗凝疗程结束 停用华法林1 2周后检测PC 4 6周后检测PS 遗传性易栓症检测注意事项5 分析结果需除外获得性影响因素 VTE患者 易栓症诊断思路 一 易栓疾病1 抗磷脂综合征2 恶性肿瘤 含隐匿性 3 骨髓增生性疾病4 PNH5 获得性抗凝蛋白缺乏6 获得性凝血因子水平升高7 急性内科疾病 CHF 严重呼吸疾病等 8 炎性肠病 二 易栓状态1 年龄增加2 血栓形成既往史3 长时间制动4 创伤及围手术期5 妊娠和产褥期6 口服避孕药及激素替代疗法7 肿瘤放化疗8 中心静脉插管9 使用造血生长因子 易栓症临床筛查 遗传性易栓症 常见的获得性易栓症 易栓症临床筛查 VTE患者 获得性易栓症 获得性易栓症实验室检测 易栓症诊断思路 遗传性易栓症 一 易栓疾病1 抗磷脂综合征2 恶性肿瘤 含隐匿性 3 骨髓增生性疾病4 PNH5 获得性抗凝蛋白缺乏6 获得性凝血因子水平升高7 急性内科疾病 CHF 严重呼吸疾病等 8 炎性肠病 VTE与抗磷脂综合征 VTE合并血小板减少 依赖磷脂的体外凝血试验凝血时间延长 需想到APSACA LA 2GP1三种常用APS检测组合也只能覆盖80 左右的APS不能凭一次检测结果诊断或排除APS 易栓症临床筛查 VTE患者 获得性易栓症 获得性易栓症实验室检测 易栓症诊断思路 遗传性易栓症 一 易栓疾病1 抗磷脂综合征2 恶性肿瘤 含隐匿性 3 骨髓增生性疾病4 PNH5 获得性抗凝蛋白缺乏6 获得性凝血因子水平升高7 急性内科疾病 CHF 严重呼吸疾病等 8 炎性肠病 VTE患者是否应进行肿瘤筛查 国外有学者提出 未明原因的VTE或血栓性静脉炎 应常规撒网式筛查隐匿性恶性肿瘤 项目一般包括 妇科检查 前列腺检查 大便潜血 痰找瘤细胞 肿瘤标记物测定 腹部和盆腔超声和 或CT 胃镜 结肠镜 乳房X射线造影等 VTE患者是否应进行肿瘤筛查 1 肿瘤筛查的有些操作为有创性 2 结果假阳性会给患者带来精神负担 3 筛查的费用较高 因此 未明原因的VTE患者行撒网式肿瘤筛查的建议尚不成熟 易栓症临床筛查 VTE患者 获得性易栓症 获得性易栓症实验室检测 易栓症诊断思路 遗传性易栓症 一 易栓疾病1 抗磷脂综合征2 恶性肿瘤 含隐匿性 3 骨髓增生性疾病4 PNH5 获得性抗凝蛋白缺乏6 获得性凝血因子水平升高7 急性内科疾病 CHF 严重呼吸疾病等 8 炎性肠病 骨髓增生性疾病 1 真性红细胞增多症原发性血小板增多症原发性骨髓纤维化慢性髓细胞白血病2 血常规及血涂片骨髓涂片 骨髓活检染色体 融合基因 JAK2V617F BCR ABL 易栓症临床筛查 VTE患者 遗传性易栓症 获得性易栓症 遗传性易栓症实验室检测 获得性易栓症实验室检测 易栓症诊断思路 易栓症危险度分析 遗传性易栓症的VTE相对危险性比较危险因素LETSLITE回顾研究前瞻研究FVLeiden纯合子8024FVLeiden杂合子8 13 7凝血酶原G20210A2 81 9抗凝血酶缺乏5 0Notdone蛋白C缺乏3 13 4FVIII水平升高4 82 6纤维蛋白原水平升高4 00 9FIX水平升高2 8NotdoneFXI水平升高2 2NotdoneFV水平升高1 31 2FVII水平升高0 82 4TAFI水平升高1 71 6D二聚体水平升高2 53 1同型半胱氨酸水平升高2 51 5LETS LeidenThrombophiliaStudy LITE LongitudinalInvestigationofThromboembolismEtiology TAFI thrombin activatablefibrinolysisinhibitor 获得性易栓症的VTE相对危险性 VTE年发生率按年龄和性别 获得性易栓症的VTE相对危险性 获得性易栓症的VTE相对危险性 抗磷脂抗体阳性血栓发生率 约30 40 静脉血栓危险性 比正常人高约10倍血栓类型 VTE DVT PTE 约占70 动脉血栓 缺血性脑卒中冠状动脉血栓形成周围动脉闭塞 抗磷脂抗体的VTE危险度 LA4 16倍ACA 2 5倍 2GPI 研究的主要局限性 缺乏在大宗前瞻性非选择病例中的研究多数研究的血标本取自血栓事件后 未排除一过性血栓后抗磷脂抗体阳性 Inconclusion inthisgeneralpopulationsampleelevatedanticardiolipinantibodylevelswasnotariskfactorforsubsequentvenousthrombosis 获得性易栓症的VTE相对危险性 多种易栓因素并存危险度增高存在一种以上遗传性易栓因素FVLeiden 蛋白C缺乏 相对危险性明显增高FVLeiden 非OO血型 与非FVLeiden OO血型相比 血栓危险性升高23倍单独非OO血型OR1 7单独FVLeidenOR4 6 多种易栓因素并存危险度增高一种遗传性易栓因素 一种获得性易栓因素FVLeiden杂合子 口服避孕药 危险度增高约34倍单纯FVLeiden杂合子妇女危险度增高4 7倍单纯口服避孕药危险性增高3倍FVLeiden 绝经后激素替代 危险度增高约10倍 其年危险性大约为1 而健康女性仅为0 1 多种易栓因素并存危险度增高 多种易栓因素并存危险度增高一种以上获得性易栓因素肥胖 绝经后激素替代 易栓症危险度分析的临床意义对于VTE患者长疗程抗凝的指证一种以上危险因素 不包括同型半胱氨酸升高 抗凝蛋白 PC PS AT 缺乏抗磷脂抗体综合征获得性危险因素持续存在反复发作的VTED 二聚体居高不下少见部位VTE较强血栓形成家族史 易栓症危险度分析的临床意义对于VTE患者抗凝的强度低强度华法林抗凝 INR目标值1 5 2 0 适用于只有单一弱危险因素 或未找到危险因素患者 高强度华法林抗凝 INR2 0 3 0 适用于单一强危险因素 多种弱危险因素 男性患者 血栓复发的危险性高于女性 易栓症临床筛查 VTE患者 遗传性易栓症 获得性易栓症 遗传性易栓症实验室检测 获得性易栓症实验室检测 易栓症危险度分析 易栓症诊断思路 复发风险评估 易栓症筛查与血栓复发预防 Therearecurrentlynorandomizedcontrolledtrialsorcontrolledclinicaltrialsthathaveassessedthebenefit s oftestingforthrombophiliaontheriskofrecurrentVTE JTH 2010 8 1191 1192 VTE复发的遗传性危险因素 VTE复发的遗传性危险因素 LETS研究组初发DVT474名 年龄小于70岁 中数随访期7 3年监测项目 FVIII FIX FXI 纤维蛋白原 同型半胱氨酸 PC PS AT FVLeiden 凝血酶原20210A结果 纤维蛋白原升高 抗凝蛋白 PC PS AT 缺乏与复发危险性的升高有关 相对危险性分别为1 7和1 8 一项在血栓家族中的随访研究 中数随访期5 6年 抗凝蛋白缺乏者的VTE复发率最高 每年10 5 FVLeiden最低 每年3 5 VTE复发的临床危险因素肿瘤相关性VTE抗磷脂抗体综合征特发性VTE 年复发率可达7 10 以PTE起病男性血栓家族史静脉超声残留异常D 二聚体水平居高不下 VTE复发的临床危险因素 VTE复发的临床危险因素 不同声音 筛查不能降低复发 研究的局限性未相应延长或加强抗凝治疗只检测常见易栓因素 个体易栓因素的影响 失访 JThrombHaemost2008 6 1474 7 易栓症临床筛查 VTE患者 遗传性易栓症 获得性易栓症 遗传性易栓症实验室检测 获得性易栓症实验室检测 易栓症危险度分析 复发风险评估 易栓症诊断思路 家族成员易栓症筛查必要性评估 易栓症家庭成员筛查有争议的话题 有易栓缺陷的亲属 无血栓发作 处于血栓危险阶段时采用预防性抗凝 可降低VT的发生率 有易栓缺陷的女性亲属 避免口服避孕药或绝经后激素疗法 可降低VT危险性 妊娠期抗凝 至少应对高危遗传性易栓症者的亲属进行检测 Blood2009113 5314 5322 易栓症 主要指遗传性 检测的主要不利之处 1 有时会给患者带来错误信息 造成精神压力 检测结果错误 检测报告有误 实验自身误差造成误诊或漏诊 接受维生素K拮抗剂的患者或者维生素K缺乏症患者诊断PC或PS缺乏时 接受维生素K拮抗剂 可增加AT浓度 的患者排除AT缺乏时 易栓症 主要指遗传性 检测的主要不利之处 仅凭一次检测结果诊断PC PS或AT缺乏 用急性VTE或其他疾病时的血标本诊断或排除任何一种易栓症 仅凭一次检测的结果诊断抗磷脂综合征 选用了不恰当的检测项目 2 社会歧视 有遗传缺陷者在申请医保或寿险时可能会受到歧视 易栓症临床筛查 VTE患者 遗传性易栓症 获得性易栓症 遗传性易栓症实验室检测 获得性易栓症实验室检测 易栓症危险度分析 复发风险评估 易栓症诊断思路 家族成员易栓症筛查必要性评估 抗凝治疗的并发症 维生素K拮抗剂香豆素类 华法林 凝血因子间接抑制剂肝素类凝血因子直接抑制剂 优点与不足 维生素K依赖因子半衰期II72hVII6hIX24hX48hPC12hPS24h 华法林高凝并发症 口服华法林需待循环中有功能的维生素K依赖性凝血因子被耗竭 药物才显效 开始起效 25h达峰时间 36 72h维持时间 4 5d 华法林高凝并发症 抗凝蛋白 蛋白C和蛋白S 受抑制早于凝血因子凝血因子充分受抑制前 体内一过性高凝倾向 华法林高凝并发症坏疽 常累及皮肤 软组织及肌肉 偶有致死性坏疽 90 病例为妇女 常发生在服药2 10天后 静脉血栓形成 预防应与其他抗凝剂 肝素类 重叠数日至INR达目标值 至少5 7日 房颤患者 出血 最常见副作用 局部紫斑至内脏出血 原因大多为药物过量紫色趾甲综合征发生在华法林治疗3 8周后 趾甲发黑或浅紫色 边缘脱色 伴疼痛 但不引起坏疽 可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子 导致栓塞 出血并发症 华法林出血并发症 预防监测与调控INR处理轻度出血 单纯停药INR明显延长 严重出血 停药 补充凝血因子 PCC FFP 中和华法林 VK 对维生素K纠正华法林过量的评价仍需长期口服抗凝者尽量不用 给药剂量和途径 静脉给药 纠正较快 一般0 5 1mg已足够 且可避免恢复使用华法林时出现一过性耐药 口服 1 2 5mg 一般不发生过度纠正 且无过敏和皮肤反应 皮下注射 效果相对较差 比静注更易发生过度纠正 药代动力学个体间差异大 欧亚人种间基因差异治疗窗窄 略微剂量不足致血栓复发 剂量偏大致出血 药代特点与不良反应 华法林耐药 VKOR复合物基因突变 使其不受华法林抑制 如复合物中的谷胱甘肽 S 转移酶基因突变 导致谷胱甘肽 S 转移酶活性降低 肝脏过度表达calumenin 抵御华法林的作用 遗传性 处理增大剂量 每日9 12mg 甚至更高剂量换用其他抗凝药 肝素类 或口服直接凝血因子抑制剂 华法林耐药 获得性 患者未服药 外源性维生素K摄入增多 肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达减少 如 在鼠类CYP3A2mRNA表达减少 药物相互作用 某些疾病 如肿瘤 抗磷脂综合征 合并用药食物不同批号的药物 药物过量或剂量不足 影响华法林代谢的药物 与华法林竞争与白蛋白结合的药物阿司匹林 保泰松 水合氯醛 磺胺等 游离华法林 抗凝 促进华法林与受体结合的药物奎尼丁 甲状腺素 同化激素 苯乙双胍等 游离华法林 抗凝 CYPP450酶诱导剂利福平 青霉素 苯妥因那 苯巴比妥 酒精等 华法林代谢 抗凝 CYPP450酶抑制剂氯霉素 红霉素 唑类抗真菌药 CsA 他莫昔芬 别嘌醇 多种镇静和抗抑郁药等 华法林代谢 抗凝 影响华法林代谢的药物 抑制华法林吸收有些调脂药 肠内营养剂 蛋白成分与华法林结合 降低生物利用度 原因不明硫唑嘌呤 华法林剂量需增加3 4倍 柳氮磺胺吡啶 增强华法林抗凝作用 每增减一种药物或改变现用药物的剂量均需复核INR 华法林耐药外源性维生素K摄入增多 配方奶粉 维生素K1一般在20 50微克 100克奶粉 维生素营养药 善存 20微克 片 维他利匹特 150微克 10毫升 肠内营养 维生素K1含量一般在20 50微克 100克干粉 一次补充维生素K500微克以上可明显中和华法林的抗凝作用 每日小量给予也会影响华法林的抗凝作用 应注意追查INR 妊娠服用华法林的并发症 华法林胚胎病 胎儿华法林综合征 妊娠早期 6 12周 易发生 发生率可达6 4 临床表现 胎儿畸形 特征性异常 鼻发育不良和 或骨骺点状钙化 可发生颅内出血 意外妊娠 立即停用华法林 改用治疗量的普通肝素或LMWHs 计划妊娠 受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普通肝素或LMWHs 妊娠服用华法林的并