抗菌药物临床合理应用

我国抗菌药物应用现状,1. 抗菌药物应用指征太松2. 过度应用为主要倾向 重复使用 过大剂量使用 过长时间使用 过多联合使用3对抗菌药物了解不足 抗菌活性 抗菌谱 药代药效特征 毒副反应4. 利益驱使5. 抗生素自由购买6. 人用抗生素的广泛使用,住院患者的抗菌药物使用率60%-90% 广谱抗生素和联合用药58% 住院药费占总额比例50% 我国ADR 死亡率20万人/年 其中40% 抗菌药物 我国3万儿童/年药物性耳聋 其中95% 氨基糖苷类,指导原则出台前临床抗菌药物状况调查,国内临床各类抗感染药物应用比例,抗菌药物 比例(%)-内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.1,细菌对抗菌药物的耐药机制 1、细菌产生灭活酶或钝化酶 内酰胺酶 2、抗菌药物作用靶位改变 3、改变细菌细胞壁的通透性 4、主动外排作用 5、形成细菌生物被膜,临床常见耐药菌变迁,近年来临床上发现耐药细菌变迁：A耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染率增高； 凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）引起感染增多；B耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围传播；C耐万古霉素肠球菌（VRE）感染出现；D超广谱-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌显著增多 肺炎克雷白菌和大肠埃希菌等E头孢菌素酶（AmpC酶）耐药细菌感染出现。 阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等。FMDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌。,耐药机制 有关抗菌药物 产生的主要细菌产生各种灭活酶 -内酰胺酶 -内酰胺类 GNR、葡萄球菌、淋球菌氨基糖苷钝化酶 氨基糖苷类 GNR、葡萄球菌、肠球菌氯霉素乙酰转移酶 氯霉素 GNR、葡萄球菌靶位改变PBPs改变 -内酰胺类 MRSA、PRSPDNA旋转酶改变 喹诺酮类 GNRRNA多聚酶改变 利福平 GNR 、葡萄球菌、链球菌、 奈瑟菌 合成D丙氨酸 D-乳酸，阻结合 万古霉素 VRE泵出增多 -内酰胺类 GNR 、葡萄球菌、链球菌、 喹诺酮类 支原体膜通透性减少 喹诺酮类 GNR 氨基糖苷类生物膜形成 多数抗菌药 铜绿假单胞菌等,预示着抗菌药物时代的结束？,医生们获得了抗菌药物这个奇妙的礼物，但是由于他们不加节制地使用而导致这份礼物即将毁灭. Noman Simmos,合理用药,在有明确指针下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的给药途径、剂量和疗程，最大限度的发挥抗菌药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和控制感染的目的；同时应防止和减少各种不良反应的发生。,抗菌药物应用的基本原则1、应尽早确立病原学诊断2、根据抗菌药的作用特点合理用药3、根据患者的生理、病理、免疫等状态合理用药4、有些情况下抗菌药物的应用要严格控制或尽量避免5、常用抗菌药物的合理使用6、选用适当的给药方案、剂量和疗程7、强调综合性治疗措施的重要性8、从教育、宣传和成立相应组织着手，纠正不合理使用抗菌药物。,抗菌药物的作用机制 作用部位 抗菌药物抑制细胞壁合成 内酰胺类：如青霉素、头孢菌素类，碳青霉 碳青霉烯类、单环内酰胺类、 内酰胺酶 抑制剂、万古霉素、杆菌肽、磷霉素、异烟肼干扰胞浆膜的功能 多粘菌素、两性霉素、制霉菌素、 咪唑类：如酮康唑、氟康唑等抑制蛋白质合成 四环素类、氯霉素类、大环内酯类、氨基糖甙类、 林可霉素类、克林霉素类、氟胞嘧啶、甲硝唑、 替硝唑类抑制核酸合成 喹诺酮类、利福平、阿糖胞苷、新生霉素、 抗病毒药影响叶酸代谢 磺胺类、对氨基水杨酸、乙胺丁醇,青霉素G 耐酶 青霉素类 半合成 广谱 抗假单胞菌 一代:头孢唑啉、噻吩、氨苄、拉定-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛、克洛、孟多 三代:头孢噻肟、曲松、他啶、哌酮 四代:头孢吡肟、匹罗 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲南 氧头孢烯类,头孢菌素类作用比较表,常用抗菌药物的特点及应用,一、-内酰胺类抗生素（一）青霉素类 1. 青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V 等。 多种G+菌感染，如溶血性链球菌、肺炎链球菌、厌氧球菌、 白喉杆菌、百日咳杆菌、梭状芽胞杆菌、放线菌属和螺旋体等感染， 脑膜炎奈瑟球菌、敏感淋病奈瑟球菌等所致的感染。 支原体、衣原体、立克次体、分枝杆菌、奴卡菌和真菌等耐药。 2. 耐青霉素酶青霉素类 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。 对葡萄球菌(金葡和凝固酶阴性葡球)不产酶和产青霉素酶株有作用 限用于产青霉素酶 并对甲氧西林敏感的葡萄球菌感染。,3. 广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林等。 对肠杆菌科细菌也有抗菌作用。阿莫西林作用较强。 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：1) 羧基青霉素如羧苄西林、替卡西林。2) 脲基青霉素如哌拉西林(piperacillin) 3) 苯咪唑类青霉素，如阿洛西林、美洛西林对肠杆菌科作用更广更强，铜绿假单胞菌有良好作用。用于铜绿假单胞菌和多数肠杆菌科细菌和厌氧菌混合感染。5. 主要作用于G-杆菌的青霉素类：美西林、匹美西林。 对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用， 对G+菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属多无抗菌活性,(二)头孢菌素类（Cephalosporins）,抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少等第1代头孢菌素 头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定。 对青霉素酶稳定， G+球菌（包括产青霉素酶MSSA）和某些G-菌所致感染。 可被G-杆菌内酰胺酶所破坏，第2代头孢菌素 头孢呋辛（酯）、头孢克洛、头孢替安、头孢丙烯等 抗G-杆菌 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等抗菌活性差。,第3代头孢菌素 对多种-内酰胺酶稳定,头孢哌酮、头孢他啶、头孢地嗪、头孢三嗪、头孢唑肟、头孢噻肟头孢吡兰、头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢米诺、头孢唑兰G-杆菌、肠杆菌科细菌引起的严重全身感染，病原菌尚未查明的严重感染作为经验用药头孢哌酮、头孢他啶治疗铜绿假单胞菌感染 头孢地嗪增强免疫力，头孢米诺对厌氧菌作用强， 头孢三嗪、地嗪长半衰期对球菌、对厌氧菌的作用仍不理想，难辨梭状芽胞杆菌无效。,第4代头孢菌素,头孢吡肟、头孢匹罗、头孢立定等抗菌谱和活性适应证与第3代基本相似，对G+球菌作用增强，对 MRSA 和厌氧菌作用仍不理想； 对-内酰胺酶比3代头孢菌素更稳定， 对TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等 ESBLs 仍不稳定肠杆菌属等产生1型内酰胺酶稳定性好！AmpC基因(1型内酰胺酶)：G-菌的编码-内酰胺酶的结构基因。肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌、铜绿假单胞菌的AmpC基因表达可被-内酰胺酶类抗菌药物诱导，引起酶水平千百倍升高，对多种-内酰胺酶类药物（包括第3代头孢菌素）的交叉耐药。,其他内酰胺类头霉素类（类二代） 头孢西丁、头孢美唑 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌效差氧头孢烯类（类三代） 拉氧头孢 抗厌氧菌，对脆弱类杆菌有效 不宜用于铜绿假单胞菌感染单环类 氨曲南（君刻单） 抗铜绿假单胞菌等G-杆菌，窄谱，耐酶碳青霉素烯类 亚胺培南/西司他丁 超广谱 多重耐药菌引起的严重感染 （泰能） 对酶稳定 （但对MRSA、屎肠球菌、 美罗培南（美平） 洋葱假单胞菌及嗜麦芽 帕尼培南 (克倍宁) 窄食单胞菌效差） 厄他培南(怡万之) 比阿培南(安信),碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 Imipenem Meropenem Panipene G+菌 + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + + 对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳定 稳定性 中枢毒性 + + +,内酰胺酶抑制剂和内酰胺类复方制剂,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦对质粒介导的内酰胺酶有强大抑制作用克拉维酸、舒巴坦对染色体介导的 I 型内酰胺酶的抑制作用甚差他唑巴坦对部分染色体介导的内酰胺酶有抑制作用替卡西林/ 阿莫西林 / 氨苄西林 + 克拉维酸头孢派酮 / 氨苄西林 / 替卡西林/ 阿莫西林 + 舒巴坦哌拉西林 + 他唑巴坦,2.过敏反应(1)过敏性休克：青霉素最易发生， 氨基糖苷类、大环内酯类、磺胺类、四环素类、 氯霉素、林可霉素、利福平等也可能发生。 (2)皮疹： 均可能发生， 青霉素类、磺胺类和氯霉素较为多见。(3)药物热： 用药后712天，弛张热或稽留热。 内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类较易发生。 应用抗生素后感染控制、体温下降后又升高； 虽有发热，但一般情况好，难以用感染来解释； 伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等变态反应； 停用抗生素后12天内体温迅速恢复正常。,(4)光敏反应 由于所有喹诺酮类药物的光过敏产物的细胞毒性 比原药增高10倍以上，因此用药后应避免阳光直接照射。（5）血清病样反应及血管神经性水肿， 多见于应用长效青霉素后，可表现为发热、关节痛、荨麻疹、 淋巴结肿大及嗜酸粒细胞增多等，一般并不严重， 但如发生在脑部或呼吸道则可危及生命。3、肠道菌群失调： 二重感染 抗菌药物应用过程中出现的新的病原菌感染， 多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌（铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。严重时可引起伪膜性肠炎,预防性用药指征-1,内科、儿科领域：1 预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染* 预防新生儿眼炎, 1%AgNO3滴眼液* 进入非洲疫区, 注射防疟疫苗2 预防在一段时间内发生的感染* 预防脑膜炎球菌所致的流脑 ,SD,RFP* 防止A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发 ,PG,不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等,预防性用药指征-2,外科领域： 手术类型抗菌药物是否使用 抗菌药物的选择 给药方法,抗菌药物的选择： 依预防目的而定 1 预防术后切口感染头、颈、四肢手术，金黄色葡萄球菌 “头孢唑啉或头孢拉啶等一代头孢” “苯唑西林”等广谱青霉素肠、腹、盆腔手术，肠道杆菌、厌氧类杆菌 “头孢呋辛或头孢曲松等二、三代头孢”,2 预防手术部位感染或全身性感染,依据手术野可能污染的菌种： 结肠或直肠手术，大肠埃希菌和脆弱拟杆菌 “二代三代头孢 + 甲硝唑” “哌拉西林” “新霉素+红霉素（甲硝唑）”肠道准备 肝、胆手术 “头孢哌酮或头孢曲松” （对-内酰胺类过敏病人用“克林霉素”）,4 有效覆盖时间：至手术结束后 4hr总的预防用药时间不超过 24hr，个别情况可延长至 48hr以上：心胸外科 72hr ASHP污染手术可依据患者情况酌量延长5 转换：手术前已形成感染者-治疗性应用,支气管扩张合并感染【治疗原则】支气管扩张症患者合并急性细菌感染时可予抗菌治疗，并 保持呼吸道引流通畅。【病原治疗】,社区获得性肺炎【治疗原则】 尽早开始抗菌药物经验治疗。 住院治疗患者入院后应立即采取痰标本，做涂片革兰染色检查及培养；体温高、全身症状严重者应同时送血培养。 轻症患者可口服用药；重症患者选用静脉给药，待临床表现显著改善并能口服时改用口服药。 【病原治疗】 1 经验治疗。2 明确病原体后，对经验治疗效果不满意者，可按药敏试验结果调整用药。,流感嗜血杆菌 11%,卡他莫拉氏菌3%,肺炎链球菌40%,其他15%,病毒,支原体18%,社区获得性肺炎病原菌,流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌 肺炎链球菌支原体病毒衣原体金葡肠道菌假单胞菌其他,社区获得性肺炎的经验治疗,社区获得性肺炎的病原治疗,抗菌药物的P K/P D分类,给药途径1 轻症感染po2 重症感染、全身性感染iv+po(序贯疗法)3 避免局部应用抗菌药物 易引起过敏反应或导致耐药菌产生。,用药疗程1 一般用至体温正常、症状消退后7296小时2 严重感染：败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、深部真菌病、结核病等 需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,联合用药仅在下列情况：1. 原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3. 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4. 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。联合用药通常采用2种药物联合,老年人抗菌药物使用,1. 老年人肾功能呈生理性减退，易体内积蓄 可用正常治疗量的2/31/2。2. 宜用毒性低、具杀菌作用的抗菌药物常用：内酰胺类避免：氨基糖苷类糖肽类,新生儿抗菌药物用后可能的不良反应,肝功能减退感染患者抗菌药物的应用,肾功能减退感染患者抗菌药物的应用,非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低轻度与局部感染 限制使用：这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性严重感染、免疫功能低下者合并感染。特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。,分级管理原则,抗感染疗程？ 感染的病原体、严重程度、基础疾病及临床治疗反应等。 流感嗜血杆菌 1014天， 肠杆菌属、不动杆菌 1421天， 肺孢子菌 1421天， 军团菌、支原体及衣原体 1421天 铜绿假单胞菌 2128天， 金葡菌 2128天， 其中MRSA可适当延长疗程。 疗程根据不同病原菌、病情严重程度、基础疾病等因素而定。 ATS：初始经验性治疗应努力将疗程从传统的14-21d缩短至7d ？,抗菌治疗失败原因1.诊断不可靠：非感染性原因、病原学诊断不明或评估错误。2.病原体清除困难：抗菌谱未有效覆盖耐药 组织