疼痛概论和疼痛治疗

疼痛概论和疼痛治疗,课程编号：ME-101.2015课程类别：医学专业知识 ME编 写 者：萌蒂(中国)制药有限公司医学事务部讲 师：,目录,NO.4,肿瘤治疗与癌痛,疼痛的定义 疼痛的发生机制 疼痛的分类,疼痛的定义,世界卫生组织(WHO，1979年)和国际疼痛研究协会 (international association for the study of pain, IASP， 1986年)的定义 - 疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验 - 疼痛是一种主观感受,对疼痛认知的发展,. 华佗用刀割那骨头，发出“嘎吱嘎吱”的声音。旁边的人看了有的用手捂住了眼睛，有的吓得变了脸色，而关羽却照样有说有笑，一边饮酒，一边下棋，好像一点也不痛。,疼痛第五大生命指征,呼吸、血压、脉搏、体温、疼痛疼痛是一类疾病” 3,1995年美国疼痛学会提出2000欧洲疼痛大会和2001年亚太地区疼痛论坛上提出2002年第10届IASP大会专家共识,疼痛被列入五大生命指征1,对疼痛认知的发展,“消除疼痛是患者的基本人权” 2,“慢性疼痛是一类疾病” 3,疼痛的定义 疼痛的发生机制 疼痛的分类,神经系统,神经系统,中枢神经系统,周围神经系统,脑,脊髓,内脏神经,躯体神经,感觉神经(传入神经),运动神经(传出神经),交感神经,副交感神经,传入神经,传出神经,神经系统活动的基本方式,神经系统活动的基本方式反射反射的物质基础反射弧，由感受器、传入神经、中枢、传出神经和效应器构成神经元：构成神经系统的结构和功能的基本单位,反射弧的基本组成,传入神经元（感觉神经）,传出神经元（运动神经）,神经元,根据功能和传导方向，将神经元分为：感觉神经元、运动神经元、联络神经元神经纤维：神经元较长的突起被髓鞘和神经膜所包裹，称为神经纤维突触：神经元与神经元之间，或神经元与效应器之间，及感受器细胞与神经细胞之间特化的接触区域。大部分突触依靠化学物质-神经递质进行冲动的传递,神经纤维分类,疼痛的发生机制,转导(痛觉传感)传递(痛觉上行传递)感知(皮层和边缘系统的痛觉整合)调制(下行痛觉调控),镇痛作用机制,NSAID作用机制：抑制中枢和外周环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸转为前列腺素，从而减少这些炎症介质引起的疼痛刺激向中枢传递阿片类药物作用机制：作用于外周神经的阿片受体与位于脊髓背角感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻止疼痛传入脑内作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用曲马多作用机制：弱的阿片受体作用抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取,对伤害性刺激敏感性增强和反应阈值降低即正常疼痛刺激诱发更加强烈的疼痛感觉,对非伤害性刺激引发伤害性反应，即正常非疼痛刺激诱发的疼痛感觉,疼痛敏化,慢性疼痛的发生机制,伤害感受器过度兴奋：反复慢性刺激促使脊髓背角细胞发生病理变化，产生逆向动 作电位（由神经传至传感器），神经末端释放P物质和神经 生长因子，提高伤害感受器的兴奋性，增强外周痛觉信号向 中枢的传递受损神经异位电活动：受损神经可在无任何外部刺激的条件下产生高频簇状放电， 导致痛觉过敏和感觉异常痛觉传导离子通道和受体异常：慢性疼痛感觉扩散、泛化，促使痛觉过敏和 感觉异常，甚至发生感觉超敏现象中枢神经系统重构：导致“疼痛记忆”，进一步加重慢性疼痛对患者认知行为和 精神心理的损害,早期干预阻止慢性疼痛的发生,急性痛,急性痛,慢性痛,迁延化,预防的重要性：慢性疼痛对生活的很多方面有严重的影响，应该通过早期干预对经历疼痛的患者进行一级预防(如：髋骨骨折手术)和二级预防(急性痛过渡为慢性痛),疼痛的定义 疼痛的发生机制 疼痛的分类,疼痛的分类,按疼痛强度,按疼痛持续时间,爆发痛是一种特殊类型的急性疼痛，通常指由于疼痛强度突然增加导致接收药物治疗的患者在原有镇痛水平上出现短暂的疼痛虽然它发作比较短暂，但可能是痛苦的，强度往往迅速升级大约2/3伴有癌性疼痛的患者会经历爆发痛,NCCN成人癌痛指南爆发痛定义、分类和治疗,爆发痛是指常规规律给予长效或缓释阿片类药物不能控制，可能需要额外剂量的阿片类药物。爆发痛可以分为以下类型，这些类型对治疗产生影响。事件性疼痛：疼痛由特殊活动或事件引发，需事先给予短效阿片类药物。剂量末疼痛：疼痛反复发生在按时阿片类药物方案的剂量间期末端，需增加按时给药阿片剂量或频率。无法控制的持续疼痛：疼痛总是不能被按时给予的阿片类药物控制，需调整按时给药的剂量。,按病理学特征,伤害感受性疼痛vs.神经病理性疼痛,小结,疼痛的定义疼痛发生机制(4个步骤)NSAIDs、阿片类药物及曲马多的镇痛作用机制疼痛敏化的表现急性疼痛和慢性疼痛的区分爆发痛的分类和治疗伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛的区分,目录,NO.4,肿瘤治疗与癌痛,NO.2,疼痛的药物治疗,非甾体类抗炎镇痛药阿片类药物阿片类药物常见不良反应及处理阿片类药物成瘾性,非甾体类抗炎镇痛药(NASIDs),是一类具有解热，镇痛作用，绝大多数还兼具抗炎和抗风湿作用的药物。特点为起效迅速，可减轻炎症肿胀，缓解疼痛和改善功能，但无病因性治疗作用，不能根治，也不能防止疾病的发展及合并症的发生。,传统NSAIDs及COX-2选择性抑制剂的作用机制,NSAIDs的常见副作用,胃肠道溃疡和出血 肾功能减低 阻滞血小板凝集,COX2抑制剂在治疗剂量下胃肠道和肾毒性较低，但仍可能导致心血管副作用,肿瘤患者NSAIDs应用,慎用NASIDs，尤其是长期服用患者，许多肿瘤患者是肾脏、消化道(上消化道手术、放疗)、心脏毒性、血小板减少症、出血性疾病的高危人群。 /Drugs/DrugSafety/ucm451800.htm注意化疗的潜在不良反应（特别是抗血管生成抑制剂），如血液（血小板减少或凝血病）、肾脏、肝脏和心血管系统毒性，可随着同时使用NSAIDs而增加。对于某些患者，阿片类药物是一种安全且有效的NSAIDs替代镇痛药物。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Adult Cancer Pain Version 2.2016.,肿瘤患者NSAIDs应用,肾毒性高危人群年龄60岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使用其他肾毒性药物（包括环孢素、顺铂）和经肾脏代谢的化疗药物胃肠道毒性高危人群年龄60岁、消化道溃疡病或酗酒史（每日3杯或以上酒精饮料）、重要器官功能障碍（包括肝功能衰竭）、长期使用大剂量NSAIDs、联合应用类固醇类药物心脏毒性高危人群心血管病史或心血管疾病或并发症高危患者，同时服用抗凝剂，如华法林或肝素，可显著增加出血风险,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Adult Cancer Pain Version 2.2016.,肿瘤患者NSAIDs应用,NSAIDs治疗的进一步决策：如果连续使用两种NSAIDs药物都无效，则换用其他镇痛方法。如果NSAIDs治疗有效，但疗效受到毒性反应的限制，且这种毒性反应又不非常严重时，考虑试用其他NSAIDs。如果无法全身给药，考虑局部NSAIDs制剂。抗肿瘤治疗的毒性可能增加抗炎治疗的风险。NSAIDs与阿司匹林联用会降低阿司匹林的效果，因此，建议避免联用NSAIDs，或者分开服用以避免这种可能性。在预防和治疗抗凝过程中，避免使用NSAIDs。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Adult Cancer Pain Version 2.2016.,对乙酰氨基酚 (APAP),对乙酰氨基酚自1960年被批准用于镇痛药物以来，成为镇痛和退热的主流药物对乙酰氨基酚提高痛阈的机理仍未阐明损伤部位的局部效应(外周作用机制)某种程度上的脊髓、脊髓上的中枢作用机制对乙酰氨基酚的治疗副作用对乙酰氨基酚未显著抑制前列腺素，因此不会产生胃肠道的刺激作用或者抑制血小板的聚集严重的副作用是肝脏毒性，当大剂量(10-15g)时，出现严重的肝脏副作用。在不知情的情况下服用多种含有对乙酰氨基酸的药物可能引起意外性的药物过量。药物治疗剂量下(4g/天)一般不出现肝脏毒性，但是如果酗酒，正常剂量的对乙酰氨基酚也将引起肝脏毒性,对乙酰氨基酚(APAP)剂量限制,NCCN 成人癌痛指南2016版：对乙酰氨基酚，在肝功能正常的成年患者，650 mg每4小时1次或1g每6小时1次（每日最高剂量4g/d）。由于肝脏毒性，对于长期服用对乙酰氨基酚的患者，日剂量上限为3 g/d或更低。考虑到存在肝脏毒性，为了避免对乙酰氨基酚过量，应慎用对乙酰氨基酚，或不使用阿片类药物-对乙酰氨基酚复方制剂。关于对乙酰氨基酚副反应和用药的最新信息见FDA网站。中国癌症疼痛诊疗规范2011版：对乙酰氨基酚日限制剂量为2000mg/d。中华人民共和国临床用药须知2010版：镇痛治疗一日量不宜超过2g，不宜超过10日。,常用NSAIDs/APAP,NO.2,疼痛的药物治疗,非甾体类抗炎镇痛药阿片类药物阿片类药物常见不良反应及处理阿片类药物成瘾性,阿片概述,阿片是罂粟科植物未成熟的果实中所含浆汁干燥物的总称，含有20多种生物碱。吗啡是其中主要的活性成分，含量达10%左右。阿片中所含的罂粟碱和蒂巴因本身无镇痛作用，但可作为合成吗啡类镇痛药或吗啡拮抗剂的原料。,阿片类药物分类,激动剂、部分激动剂及拮抗剂的作用机制,Opioid receptors阿片受体, 和 可细分为 , , , , a, b, , e , 和 ORL-1,Barkin RL, et al. In: Weiners Pain Management: A Practical Guide for Clinicians, 7th Edition. Boswell MV, Cole BE, eds. CRC Press, Taylor and Francis Group, Boca Raton, FL:2006; Fine PG, Portenoy RK. A Clinical Guide to Opioid Analgesia. Minneapolis, Minn: McGraw-Hill; 2004.,阿片受体的作用,阿片受体的作用,Rang HP, et al. Pharmacology, 5th Edition. . London: Churchill Livingstone, 2003,+ 表示有激动活性, 表示弱或无活性,药物对阿片受体的选择,1. Rang HP et al. Pharmacology. Fifth Edition. 2003. 2. Durogesic Product Information, January 2014. 3. Analgesic Expert Group. Therapeutic Guidelines: Analgesic. Version 6, 2012. 4. NORSPAN Product Information, March 2013. 5. Gallego AO et al. Clin Transl Oncol 2007;9:298-307. 6. Riley J et al. Curr Med Res Opin 2008;24(1):175-192. 7. Hartrick CT, Rozek RJ. CNS Drugs 2011;25(5):359-370.,常见阿片类镇痛药简介,For Thailand Only,可待因,可待因是吗啡的前体药物，在机体内5-10%代谢为吗啡,HO group not important to activity,Trescot AM, et al. Pain Physician 2008;11(2 Suppl):S133McCance-Katz EF, et al. Am J Addict 2010;19:4,可待因: 吗啡前体药物,慢性疼痛的治疗，可待因应用需谨慎镇痛效果弱于强阿片类药物，不良反应相似,FDA Prescribing Information: Codeine. Available at url: /pro/codeine-sulfate.html,吗啡,剂型硫酸盐或盐酸盐糖浆, 片剂, 胶囊, 栓剂和注射剂即释和缓释适应症中-重度疼痛,American Medical Directors Association. Pain management in the long term care setting. Columbia MD: 2012,羟考酮,FDA Prescribing Information: Oxycodone. Available at url: /pro/oxycodone.htmlFDA Prescribing Information: Oxycontin. Available at url:/pro/oxycontin.htmlOxyNEO Product Monograph. Available at url: www.purdue.ca/files/OxyNEO%20PM%20EN.pdf,剂型口服或注射即释和缓释“坚硬”片剂 (防止滥用)适应症中-重度疼痛,美沙酮,剂型口服液和片剂适应症重度疼痛不可用于阿片未耐受患者,Product Monograph Methadone Hydrochloride Tablets, Mar. 2009FDA Prescribing Information: Methadone. Available at url: /pro/methadone.html,美沙酮：谨慎使用,American Medical Directors Association. Pain management in the long term care setting. Columbia MD: 2012,经皮丁丙诺啡,FDA Prescribing Information: BuTrans. Available at url: /pro/butrans-patch.htmlLikar R. Ther Clin Risk Manag 2006;2:115,阿片受体部分激动剂，对受体具有高亲和力且解离慢，拮抗kappa受体经皮贴剂以极小的量(mcg/hr)释放丁丙诺啡 代谢产物无临床相关活性肾功能受损患者不需要调整剂量适应症中到重度持续性疼痛,Smith HS. Mayo Clin Proc 2009;84:613FDA Prescribing Information: Duragesic. Available at url: /pro/duragesic.html,Transdermal fentanyl- Synthetic opioid,阿片受体完全激动剂，受体高亲和力 (镇痛效能比吗啡高80倍)经皮贴剂以极小的量(mcg/hr)释放芬太尼 提供72小时镇痛 (镇痛持续时间范围可能在48-96小时)首次给药达峰时间1824 小时代谢产物无临床相关活性适应症中到重度持续性疼痛,经皮芬太尼,经皮芬太尼- 不可用于阿片未耐受患者,FDA 公告 (2005) 关于严重的威胁生命的肺通气不足: “芬太尼贴剂 应该仅仅用于已经接受阿片类药物治疗且耐受患者，日剂量等效剂量至少在25 mcg/hr.”,NCCN成人癌痛指南关于使用芬太尼透皮贴剂的特别提醒,使用芬太尼贴剂前，疼痛应通过短效阿片药物获得相对较好的控制。不推荐用于需要频繁调整剂量的不稳定性疼痛患者。芬太尼透皮贴剂仅用于对阿片治疗耐受的患者。发热、局部加热（如使用烤灯、电热毯等）或者用力挤压会加速芬太尼透皮贴剂的吸收，是芬太尼透皮贴剂的禁忌症。避免芬太尼贴剂使用的部位和周边暴露在热源下。温度升高使芬太尼释放加速，会导致剂量过量和死亡。芬太尼贴剂不能剪开或刺破按需给予短效吗啡或者其他短效阿片类药物，尤其在起始使用的8-24小时。当在至少2-3天达到稳态后，再增加透皮贴剂的剂量就基于每日固定所需（必要时）的阿片药物剂量。当透皮贴剂释放剂量达稳态后仍然继续对爆发痛的必要时用药。透皮贴剂的作用持续时间为72小时，但部分患者需要每隔48小时进行贴剂更换。,曲马多,曲马多，最初被认为是传统的阿片类药物，曲马多对于受体的亲和力极低，与阿片类药物可待因相比，更接近于非阿片类的丙咪嗪曲马多的代谢产物M1与阿片受体的结合比其原型更强，但是阿片类药物拮抗剂纳洛酮不能逆转所有的曲马多相关的抗伤害作用和镇痛作用，那么必然有其他的药物作用机制与其镇痛作用相关多项研究表明曲马多抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，这2种化学递质协同作用增强阿片类药物的作用这种双相作用机制可以解释为什么曲马多的副作用如滥用、呼吸抑制以及其他阿片类药物的副作用发生率下降的原因，这也可以解释为什么曲马多对于长期疼痛状态阿片类药物抵抗，以及其他非常痛苦的状态下使用仍然有效的原因,NO.2,疼痛的药物治疗,非甾体类抗炎镇痛药阿片类药物阿片类药物常见不良反应及处理阿片类药物成瘾性,阿片类药物副作用的处理原则,对便秘以外的副作用，患者都会逐渐耐受可使用最大剂量的非阿片类药物和非药物方式进行镇痛治疗，来减少阿片类药物的剂量以及治疗阿片类的副作用如果副作用持续存在，可考虑阿片类药物转换有必要进行多系统评估要认识到疼痛很难独立于疾病（例如癌症）之外进行单独治疗，副作用可能来源于治疗和疾病本身,便秘的常见原因,胃肠动力下降粪便质量变化肠道梗阻排便习惯改变,活动减少、排便无力、高钙血症、低钾血症、神经受累致排便反射中断等,饮水少或合并脱水、进食量下降、饮食结构不合理,常与便秘互为因果,长期卧床，不能正常排便多因素所致“排便畏惧”,镇痛药物其它药物,抗胆碱药、抗组胺药、吩噻嗪类利尿剂钙离子拮抗剂、抑酸药、氟哌啶醇止泻药、止吐药、神经毒性化疗药物,阿片类止痛剂、非阿片类止痛剂(如非甾体类止痛药物)、三环类抗抑郁药物,便秘的防治药物分类,便秘的防治策略,恶心呕吐,阿片类药物引起恶心呕吐的发生率约为30%，一般发生于用药初期，症状大多在4-7天内缓解癌症患者出现恶心、呕吐时，应排除其他原因所致的恶心、呕吐，如便秘、中枢神经系统病变、化疗、放疗、高钙血症等,治疗,轻度恶心可选用甲氧氯普胺、地塞米松或氟哌啶醇 重度恶心呕吐应按时给予止吐药，必要时可用恩丹西酮或格拉西酮 便秘可能加重恶心呕吐反应，对于严重恶心呕吐的患者，应注意及时解除便秘症状 恶心呕吐持续1周以上者，需减少阿片类药物用药剂量或换用药物，也可改变用药途径,预防,初用阿片类药物的第一周内，最好同时给予甲氧氯普胺(胃复安)等止吐药预防,嗜睡及过度镇静,治疗,减少阿片类药物用药剂量 或减低分次用药量而增加用药次数 换用其他镇痛药物，或改变用药途径 除茶、咖啡等饮食调节外，必要时给予兴奋剂治疗，如：咖啡因100-200mg，口服，q6h；哌甲酯5-10mg，分别于早上和中午用药右苯丙胺5-10mg，口服，1次/日,临床症状,少数患者在用药的最初几天可能出现思睡及嗜睡等过度镇静不良反应，数日后症状多自行消失部分患者因长期受疼痛困扰而失眠，初用阿片类药物镇痛治疗数日内的过度镇静状态可能与理想控制疼痛后思睡有关如果患者出现显著的过度镇静症状，需评估导致过度镇静的其他原因，如中枢神经系统病变、其他可致镇静药物、高钙血症、脱水、败血症、缺氧。可减低阿片类药物用药剂量，待症状减轻后再逐渐调整剂量至满意镇痛如患者症状持续加重，应警惕出现药物过量中毒及呼吸抑制等不良反应,尿潴留,同时使用镇静剂、椎管内麻醉后、合并前列腺增生等可能增加尿潴留的风险,避免同时使用镇静剂 避免膀胱过度充盈 给患者良好的排尿时间和空间,诱导自行排尿 流水诱导法 热水冲会阴部法和(或) 膀胱区按摩法 诱导排尿失败时，可考虑导尿 对于难以缓解的持续尿潴留患者 可考虑换用镇痛药物,瘙痒,皮脂腺萎缩的老年患者、皮肤干燥、晚期癌症、黄疸及伴随糖尿病等患者，使用阿片类镇痛药时容易出现皮肤瘙痒,皮肤护理，避免加重药物性瘙痒的不良刺激注意皮肤卫生，避免搔抓、摩擦、强刺激性外用药、强碱性肥皂等不良刺激，贴身内衣宜选择质地松软的棉制品,轻度瘙痒，给予适当皮肤护理即可，不需全身用药,严重瘙痒或瘙痒持续存在,考虑改用另一种阿片类药物考虑在镇痛方案中增加：小剂量混合激动拮抗剂，纳布啡0.5-1mg，按需每6小时静脉给药考虑持续输入纳洛酮，0.25g/kg/h，最大可调整至1g/kg/h，以减轻瘙痒且不减弱镇痛效果,局部用药- 无刺激性止痒药- 皮肤干燥可选用凡士林、羊毛 脂等润肤剂全身用药(抗组胺药物)- 苯海拉明，每次25-50mg， 静脉或口服给药，每6小时1次- 或异丙嗪，每次12.5-25mg， 口服，每6小时一次,谵妄,治疗,如果无法确诊病因，考虑更换阿片类药物 考虑使用非阿片类镇痛药以减少阿片类药物的剂量 考虑使用氟哌啶醇，每4-6小时口服或静脉注射0.5-2mg，或奥氮平每6-8小时口服或舌下给药2.5-5mg；或利培酮0.25-0.5mg，每日1-2次,临床症状,在意识清晰度降低的同时，出现大量的错觉、幻觉，以幻视多见，视幻觉及视错觉的内容多为生动而鲜明的形象性的意境，如见到昆虫、猛兽等 有的内容具有恐惧性，患者常产生紧张、恐惧情绪反应，出现不协调性精神运动性兴奋 患者的定向力全部或部分丧失，夜