科研03临床疗效研究

临 床 疗 效 研 究,主讲人：刘英丽,人群流行病学实验研究 1. 18世纪经典案例James Lind Vit C与坏血病George Baker 铅与腹绞痛Goldberger Vit B与糙皮病,Goldberger 关于糙皮病的研究,1. 诱发实验 用限制性膳食（低蛋白质）引起人体糙皮病2. 防治试验 用改良膳食（增加动物蛋白质）治愈和预防人体糙皮病,Edward Salk,2. 脊髓灰质炎疫苗(poliomyelitis vaccine)现场试验 (1955)美国+加拿大 疫苗组(vaccine) 200,745 人， 安慰剂组（placebo） 201,229 人 保护率(Protective rate)：60-90%,Thomas Francis,Jr,3. 中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验；4. 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验。,动物实验,可以很好地控制实验条件；可以进行对机体有害或可能有害的处理因素的研究；可以最大限度地获取反映实验效应的样本；实验动物在房舍、设备、饲料、管理等各方面都比较经济。,流行病学实验 (epidemiological experiment),现场试验,社区试验,临床试验,Clinical Trial Therapeutic Efficacy of Drug A,effects of Drug A,patients,experiment group (Drug A),control group (placebo),follow up,(randomly),Field Trial or Field Experiment Effect of Hepatitis B Vaccine Against Hepatitis B,Community Trial (community intervention trial) Fluoridation of Drinking Water to Prevent Saprodontia,1. 真实验 true experiment,按所具备设计的基本特征 （basic features）,2.类实验 quasi-experiment,不设对照组 （without control group）自身前后比较与已知干预措施比较设对照组 （with control group）不能随机分组,临 床 试 验,一、 临床试验的特点,（1）具有实验性研究的特性 （2）研究对象具有特殊性 （3）要考虑医学伦理道德 （4）要科学评价临床疗效,二、 临床试验的方法,随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）非随机对照试验（non-randomized controlled trial）,随机对照试验,随机对照试验是将研究人群随机分为试验组与对照组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，随访并比较两组人群的结果，以判断措施的效果。,Fig.1 Population concept of a trial.,随机对照试验,1. 特 点 （1）研究对象分组时必须采取随机原则； （2）实验必须设立对照； （3）实验方向是随着实验的开始向前进行的； （4）最好使用盲法观察结果。,2. 原 则 （1）随机原则； （2）对照原则； （3）重复原则； （4）盲法原则；,3. 临床试验的分期,期临床试验（phase I clinical trial）期临床试验（phase clinical trial）期临床试验（phase clinical trial）期临床试验（phase clinical trial）,Phases of Clinical Trials,Phase 1: Safety, Clinical pharmacology and toxicology （10-30 people）What dosage is safe?How should treatment be given?How does treatment affect the body?Phase 2: Efficacy, Initial investigation for treatment effect （100-300 people）Does treatment do what it is supposed to?How does treatment affect the body?,Phase 3: Effectiveness, Full scale evaluation of treatment; licensing approval From 1000 to 3000 peopleCompare new treatment with current standardPhase 4: Post marketing surveillance, Monitor adverse reactions From hundreds to thousands of peopleUsually takes place after drug is approvedUsed to further evaluate long-term safety and effectiveness of new treatment,4. 实验步骤 （1）制定实验计划 （2）确定研究人群 （3）样本含量的估计 （4）设立严格的对照 （5）随机分组 （6）盲法应用 （7）资料的收集与分析,（1）制定实验计划 明确实验目的 明确实验对象的具体要求和来源（诊断标准、研究对象的代表性） 明确规定研究因素和观察指标 确定观察时间及如何进行资料的收集 应说明要采用的统计分析方法,（2）确定研究人群 原则： 必须使用统一的诊断和排除标准 被选的对象应该能够从中受益。 尽可能选择症状和体征明显的研究对象 尽可能不用孕妇做研究对象。 尽量选择依从者作研究对象。,（3）样本含量的估计 决定因素 某种指标在人群中发生的频率P； 实验组和对照组要比较的数值差异的大小d； 检验的显著水平和检验效力1-； 单侧检验还是双侧检验。,样本量计算：,非连续变量样本量计算：,p1：对照组发生率p2：试验组发生率,：（p1+p2）/2Z:为水平相应的标准正态差Z：为1-水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小,例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定水平为0.01，水平为5%，把握度（1-）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？p1=40%，p2=20%，Z和Z可从表6-1 查出，双侧检验时Z为2.58，Z为1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:,即每组需观察184例,连续变量样本量计算：,：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于N30时,例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2 ，本设计为双侧检验，水平为0.05、为0.05，试计算各组样本数。,为25，d为15，从表62查得Z为1.96，Z为1.64，代入公式：,即每组需观察72例,对照的意义：1）区分处理因素与非处理因素的效应，是比较 的必要基础 例：老年性慢性支气管炎 药物治疗 气候转暖，自然缓解；,（4）设立严格的对照,2）影响研究效应的因素：不能预知的结局 疾病的自然史霍桑效应（Hawthorne effect ),常见对照方式 标准对照（standard control） 安慰剂对照（placebo control） 交叉对照（crossover control） 互相对照（mutual control） 自身对照（self control）,设立严格的对照标准对照或称阳性对照 安慰剂对照或称阴性对照 交叉对照 互相对照自身对照,36,设立严格的对照标准对照或称阳性对照 安慰剂对照或称阴性对照 交叉对照 互相对照自身对照,设立严格的对照标准对照或称阳性对照 安慰剂对照或称阴性对照 交叉对照 互相对照自身对照,A药组,B药组,A药组,B药组,设立严格的对照标准对照或称阳性对照 安慰剂对照或称阴性对照 交叉对照 互相对照自身对照,设立严格的对照标准对照或称阳性对照 安慰剂对照或称阴性对照 交叉对照 互相对照自身对照,(5) 随机化分组,What：将实验对象按相同的概率分配到预先设定的几个处理组中。Why：保证各处理组间在大量不可控制的非处理因素分布方面尽量保持均衡一致。避免研究者主观因素对分组的干扰。How：随机分组常用的有抽签法、随机数字表、随机排列表和随机函数法。简单随机化 （simple randomization）区组随机化 （block randomization）分层随机化 （stratified randomization）,（6）盲法应用 盲法（blinding, masking）是指临床试验中，不让受试者、研究者或其他有关工作人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为或决定干扰试验结果。,博君一笑：双盲实验,盲法分类单盲（single blind） 研究对象不知分组情况双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况三盲（triple blind） 研究对象、研究者、负责资料收集者不知分组情况,45,单盲,双盲,三盲,资料的收集与分析,资料的收集 ： 设计调查表； 采用访问法、信访法或电话访问法等。资料的分析 ： 仔细核对资料； 确定评价指标； 确定分析方法。,评价治疗措施效果的指标,有效率（effective rate）治愈率（cure rate）病死率（case fatality rate） 不良事件发生率（adverse event rate）生存率（survival rate） 相对危险度降低（RRR） 绝对危险对降低(ARR),有效率（effective rate）治愈率（cure rate）,病死率（case fatality rate）不良事件发生率（adverse event rate）生存率（survival rate）,相对危险度降低（RRR） RRR=(对照组事件发生率-实验组事件发生率)/对照组事件发生率绝对危险对降低(ARR) ARR=对照组事件发生率-实验组事件发生率,评价预防措施效果时,保护率（PR） PR=(对照组发病或死亡率-实验组发病或死亡率)/对照组发病或死亡率效果指数(IE) IE=对照组发病或死亡率/实验组发病或死亡率,5. RCT的偏倚及其控制（1）选择性偏倚 选择研究对象和分组时由于人为的干预而导致的偏