保妥适产品介绍

BOTOX高品质的肉毒毒素,目 录,BOTOX历史和发展BOTOX是什么？BOTOX如何作用？BOTOX能否长期使用？BOTOX的使用注意事项BOTOX为何能畅销全球？,BOTOX的历史和发展,开发历史和FDA的批准,FDA批准用于颈部肌张力障碍,FDA批准用于重度原发性腋窝多汗症,保妥适（2006年进入中国）CFDA批准用于皱眉纹,首次分离A型肉毒毒素,1920s,1978,1989,2000,2002,2004,2009,1991,FDA=United States Food and Drug Administration.,FDA批准Oculinum用于治疗睑痉挛和斜视,FDA批准用于中度至重度眉间纹,艾尔建将产品名改为BOTOX （保妥适 ）,世界范围内批准了27项适应症,眼外眦皱纹（鱼尾纹）,上肢痉挛,2010.3,2010.10,2011.8,2013.9,2014,2013.1,FDA=United States Food and Drug Administration.,慢性偏头痛,神经性尿失禁,膀胱过度活动综合征,BOTOX保妥适在中国的适应症,眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍 暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹,得到广泛研究的药品,25年的上市后临床经验65项随机、安慰剂对照临床试验115,000名患者参与了艾尔建申办的试验2治疗指南（如AAN、NIH）推荐的治疗方法得到最广泛研究的神经毒素，发表了超过2,500篇关于保妥适的同行评议文献3,AAN=American Academy of Neurology，美国神经学会；NIH=National Institutes of Health，美国国立健康研究所。1,2. 艾尔建医学事务部资料备索; 3 . 艾尔建全球文献和信息部资料备索,BOTOX保妥适（A型肉毒毒素）,BOTOX是什么？,BOTOX药物成份,肉毒毒素是生物制剂，没有两个肉毒毒素是一样的,终产品源自活体 肉毒梭菌菌株,7种不同的类型：A型至G型1,纯化的蛋白质1,复合分子结构1,不是化学合成的药物；不容易复制1,生产工艺在很大程度上决定产品特性2（结构、制剂、剂量、风险-获益比）,1. Poulin B, et al. Botulinum J. 2008;1:14-87. 2. Klein AW, et al. Plast Reconstr Surg. 2008;121:413e-422e.,生物制剂是复杂的： BOTOX也不例外,结构1级：氨基酸序列2级：局部折叠3级：整体折叠 + Zn+4级：多个蛋白质（“复合物”）,Lacy and Stevens. J Mol Bio. 1999:1091-1104 （经允许）.,A型肉毒梭菌生产不同大小的毒素复合物1,11,1 Hathaway. In: Hauschild AHW, ed. Clostridium Botulinum: Ecology and Control in Foods New York, NY: Marcel Dekker, Inc.;1993;54:pp 3-20Microscopic image of C. botulinum. Source: CDC Public Health Image Library Image（ID #2107）,BOTOX的药瓶中装的是什么：“工艺即产品”,A型肉毒梭菌,分离,制剂,白蛋白氯化钠,发酵,成品,提纯,BOTOX药物成份的均质性,均质，900 kD复合物1低免疫原性2,3,1. Lietzow et al. Protein J. 2008;27:420-5; 2. Jankovic et al. Neurology. 2003;60:1186-1188; 3. Carruthers et al. J Clin Res. 2004;7:1-20.,BOTOX ：独特的分子结构,1保妥适 Cosmetic PI, Allergan, Inc., 2008; 2Lietzow et al., Protein J. Published online Nov 20, 2008 ; Image: Lacy and Stevens. J.Mol.Bio. 1999 1091-1104（with permission）.,BOTOX （A型肉毒毒素）是一个按处方或特定 方法制备的药品活性成分是纯化的BoNT/A复合物分子量大约为900KDBoNT/A 复合物（ BOTOX ）包括： 1个神经毒素分子（150KD）1个非毒素非凝集素蛋白血红蛋白凝集素（HA）蛋白,150KD神经毒素分子,BOTOX 的结构,与BoNTA 受体结合,Zn2+-依赖蛋白酶（裂解 SNAP-25）,50 kD,100 kD,轻链,重链,S,S,150 KD神经毒素的结构,采用的蛋白质结构图解，经允许摘自：Lacy et al. Nat Struct Biol. 1998;5:898-902. Brunger and Rummel, Toxicon 2009; 54（5）:550-60,BOTOX如何起效？,BOTOX （A型肉毒毒素）如何起作用：局部治疗,降低肌肉活性，阻断过度活跃的神经冲动，后者可触发肌肉收缩或腺体活性；高选择性作用机制，抑制神经肌肉接头的乙酰胆碱释放；靶向给药模式，通过注射到达作用部位，产生局部作用；作用持续时间持久，取决于适应症和患者。,BOTOX的作用机制（MOA）得到医生们的高度认可和信赖使治疗受控而精准,BOTOX如何起作用：MOA,神经-肌肉的通信被暂时性阻断,A） 结合：结合至运动或交感神经的“受体”部位， 诱发注射部位选择性、靶向性治疗作用；B） 内吞：进入神经末端后 BOTOX的酶成分活化；C） 阻断：裂解SNAP-25蛋白，阻止SNARE蛋白合成， 抑制神经递质乙酰胆碱的释放。,BOTOX长期使用是否有效？,BOTOX 作用的起效(治疗）,眼睑痉挛、面肌痉挛及相关局灶性肌张力障碍“一般注射后三天之内起效，1-2周达到高峰。每次疗效持续约3个月，以后可按需要进行重复治疗。”,1. 保妥适 说明书. 艾尔建公司; 2012,BOTOX 作用的起效(美容）,暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹“皱眉纹通常在治疗1-2天开始出现改善，在最初的一周疗效增加。大多数患者疗效持续时间大约为3-4个月，也有报道一些患者可持续长达6个月。”,1. 保妥适 说明书. 艾尔建公司; 2012,中和与非中和抗体的形成,Protein structure graphic used with permission from Lacy et al. Nat Struct Biol. 1998;5:898-902. HA =血凝素; NTNH =非毒素非血凝素,中和抗体针对150 kD神经毒素形成的抗体 可能会阻断其生物活性 非中和抗体针对非毒性蛋白形成的抗体不会干扰BoNTA生物活性,1Goschel et al. Exp Neurol 1997;147（1）:92-102. 2Dressler and Hallett. Eur J Neurol 2006;13（Suppl 1）:11-15. 3Atassi Mov Disord 2004;19（Suppl 8）:S68-84.4Joshi et al., Poster P-21 IBRCC Philadelphia, PA, Sept 4-8, 2008,NTNH,HA,BOTOX免疫原性的荟萃分析,5种适应症，16项临床试验（8项随机双盲安慰剂对照试验，8项开放标签试验）颈肌张力障碍、眉间纹、神经性膀胱过动症、脑卒中后强直性痉挛、原发性腋下多汗症试验持续4个月至4.2年10-500单位BOTOX（平均115单位）115个治疗周期（平均3.8周期）共4432名患者，去除安慰剂、基线时不确定或阳性者，最终2240名,Naumann, 2009 Mov. Dis. 24（Suppl 1） S225,最终随访阳性结果,Naumann, 2009 Mov. Dis. 24（Suppl 1） S225,BOTOX使用注意事项,哪些人不能接受BOTOX治疗?,1. Allergan 保妥适 Product Information.,已知对该制剂任何成分过敏者神经肌肉接头性疾病重症肌无力*肌无力综合症* （Lambert-Eaton综合征）拟注射部位存在感染,*重症肌无力是一种神经肌肉疾病，其特征为随意肌反复无常的无力，这往往在休息时改善，活动时恶化。这种状况是因为免疫反应异常所致。*兰伯特-伊顿肌无力综合征（ LEMS）是一种罕见的自体免疫疾病，影响到神经-肌肉接头处的突触前膜电压门控性钙通道。抑制该电压门控钙离子通道，可阻止突触前末端及继而的突触后末端释放乙酰胆碱，从而减弱肌肉收缩。,BOTOX 包装和保存条件,BOTOX是无菌的真空干燥制剂；装在带橡胶瓶塞和防损铝密封的透明玻璃小瓶中，其中装有待配制的白色冻干物；每个小瓶包含100单位或50单位的真空干燥的A型肉毒毒素；配制前应2-8冷藏或-5以下冷冻保存；配制后应保存在2-8冰箱中；在中国获批的配制溶液储存时间为不超过4小时。,稀释方法（100单位制剂）,为了配制真空干燥 BOTOX 注射液，应使用不含防腐剂的无菌生理盐水推荐的稀释剂为0.9氯化钠注射液,推荐的稀释液量,BOTOX为何畅销全球？,BOTOX ：长达25年临床使用经验 值得信赖的品牌保障1-4,1. Lowe NJ, et al. Journal of Cosmetic and Laser Therapy 2007; 9(S1):11-16.2. De Boulle K, et al. Clinical Interventions in Aging