阿折地平-贝琪x-长效CCB治疗高血压的地位与新药阿折地平片进展

长效CCB治疗高血压的地位与新药阿折地平片进展,王斌,2,高血压认识的进展,1931年-“高血压可能是一种不该予以干预的重要的代偿机制，即使我们有把握可以控制它。” Paul Dudley White, MD,1946年-“过分努力地去降低血压可能并没有好处 R W Scott, MD. 1946,遗憾的是,高血压并不是一个简单的人体代偿的过程，而成为一种不断进展的疾病。高血压的发展已威胁到人类的安全。几十年的流行病的数据使人们加深了对高血压危害的认识,冠心病风险（14年随访）,发病率,100,200,N,B,H,N,B,H,50岁以下人群,69,117,143,71,111,128,Kannel WB et al. Dis Chest.1969;56:43-52,30 到 62 岁，按入选时血压值分组,50岁以上人群,血压每增加20/10 mmHg 心血管死亡风险增加一倍,Lewington S et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913.,心血管死亡风险,SBP/DBP (mm Hg),0,1,2,3,4,5,6,7,8,115/75,135/85,155/95,175/105,高血压的危害,血压水平升高,卒中发病和死亡增加冠心病发病和死亡增加心力衰竭发病和死亡增加肾脏疾病发生危险大动脉及周围动脉病变危险增加,中国高血压治疗现状（2002）,Chin J hyper vol 12 No.6 487-489,中国钙拮抗剂在高血压治疗中的地位,钙拮抗剂占600家医院降压额销售第一位2006年京沪粤25000名门诊高血压患者调查：该拮抗剂使用占55%Syst-China、STONE、CINT、FEVER中国大规模抗高血压试验均用钙拮抗剂钙拮抗剂（CCB）对国人降压效果好,CCB在高血压治疗中的地位,CCB是非常好的抗高血压药物无论是起始治疗、联合治疗都是很好的降压选择（ALLHAT等）ACCOMPLISH证实:CCB+ACEI利尿剂+ACEIASCOT：特别是中国人群，CCB是非常理想的药物，中国人应当尽早的使用CCB长效CCB依从性高，联合用药方式最广,ACC2009专访Henry R.Black、 Norman Kaplan、Suzanne Oparil,2009 国际循环网 美国心脏病学学会（ACC）年会系列报道,10,JNC指南推荐的降压治疗起始药物,CCB被多个国际指南推荐为起始/联合降压治疗的一线药物,2007ESC/ESH指南：六种降压药中，CCB联合配伍最广,噻嗪类利尿剂,阻滞剂,-受体阻滞剂,钙拮抗剂,ARB,ACEI类,2009年：对2007ESC/ESH指南再评价,CCB指南地位再次巩固！,ACEI/ARB,CCB,利尿剂,抗高血压治疗“去繁就简”,2009荟萃分析：CCB减少冠心病，与ACEI等效,我国单纯收缩期高血压患病率高,中华预防医学杂志.2005;39:7-10,35-44,45-54,55-64,65-74,年龄（岁）,ISH患病率（%）,0,5,10,15,20,25,2.0%,5.7%,12.7%,22.1%,高脉压的心血管死亡风险高于SBP/DBP联合升高,JNC7指南：积极控制ISH显著减少心脑血管事件,CCB是唯一拥有冠心病合并ISH治疗循证证据的CCB,JNC7 高血压指南积极控制单纯收缩高血压意义重大，能够显著减少总体死亡、心血管死亡、卒中和心衰事件的发生,冠心病指南对CCB的评价长效CCB地位逐步提升,2007,2007,CCB被用于治疗心绞痛：缓解症状,2007,2007：ESC高血压指南,注：黄色字体为与2003年ESC/ESH指南相比较，新指南增加的推荐适应证,推荐心绞痛和冠脉粥样硬化优先使用CCB,单纯收缩期高血压（老年）心绞痛左室肥厚颈动脉/冠状动脉粥样硬化妊娠黑人高血压,下列情况下，优先使用二氢吡啶类CCB,Eur Heart J. 2007;28:1462536.,2007：ESC急性冠脉综合征指南,推荐CCB治疗血管痉挛性心绞痛,Eur Heart J, 2007;285981660.,2007：中国慢性稳定型心绞痛指南,中华心血管病杂志.2007;35:193.,长效CCB作为初始治疗药物,合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物（证据水平B）,CCB的冠心病循证历程,1980,1985,1990,1995,2000,2005,临床前,临 床,认识到Ca在动粥中的作用,认识到CCB作用机制的可能益处,CCB可抑制Ca内流入血管壁,CCB动物（兔子）试验,CCB猴试验,INSIGHT,INTACT,ACTION,CCB减少冠脉新发病变,CCB减少IMT及冠脉钙化、临床事件,N-CAP,TIBET,ENCORE1,ENCORE2,SPRINT I,SPRINT II,TIBBS,PREVENT,CAMELOT,降压药物的多效性,MMP=金属蛋白基质Lonn E et al. Eur Heart J Suppl.2003;5(suppl A):A43-A8.Wassman S et al.Eur Heart J.2004;6(suppl H)Mason RP et al.Arterioscler Thromb Vasc,ACEIs/ARBs,CCBs,纤维蛋白溶解,单核细胞迁移, 胶原基质形成,内皮功能,斑块稳定性,动脉顺应性, MMP 活性, 胆固醇在膜内沉积,两者, NO, 氧化应激,炎症,血小板凝聚,VSMC 增生,内皮功能,动脉顺应性,按照冠心病进展的不同阶段评估不同CCB的临床获益,内皮损伤,轻度狭窄,中度狭窄,重度狭窄,30%,31-50%,51%,遵循证据，优化治疗 让CCB冠心病获益最大化,CCBs的发展,第一代CCB，传统CCB 硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓第二代CCB，缓解剂型 硝苯地平控释片 非洛地平缓释片第三代CCB长效片 长半衰期A氨氯地平 长半衰期B阿折地平,Azelnidipine的发展,日本第一制药三共株式会社旗下的当家品种之一，2004年创下600万美元的销售收入，2005年同比增长了366.7%，进入全球畅销药物前500名，销售额达到了2800万美元。,我国,阿折地平简要资料,【通用名】阿折地平片。【英文名】Azelnidipine Tablets,3-（1-二苯基甲基氮杂环丁基）-5-异丙基-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯；分子量：582.65；分子式：C33H34N4O6,药代动力学比较,阿折地平Membrane Approach,阿折地平,传统的DHP类钙拮抗剂,从血中直接进入钙通道大部分经细胞膜摄取,从血中直接进入钙通道,阿折地平Membrane Approach,几小时之后,传统的DHP类钙拮抗剂,阿折地平,细胞膜贮存 24小时平稳降压,高血压患者在每天一次服用16Mg剂量的阿折地平6周后，血浆药物含量与平均血压（BP）的变化,小林和夫，本態性高血圧症患者2種類系拮抗薬長期投与時血圧日内変動及影響,阿折地平与氨氯地平降压疗效相似,在我国 222例 的期临床试验与苯磺酸氨氯地平对照治疗轻、中度高血压的疗临床试验，每天一次、每次一片，结果显示贝琪与氨氯地平降压疗效相似(P0.05),阿折地平与氨氯地平疗效相似,azelnidipine 8 weeks 8-16 mg/day (n = 54) Amlodipine 8 weeks 2.5-5 mg/day(n = 54),Yamagishi T Hypertens Res. 2006 Oct;29(10):767-73.,阿折地平的安全性评估,例数,心悸,头痛,头晕/昏,浮肿,失眠,胸部烧灼,苯磺酸氨氯地平,阿折地平,1,2,3,对照组不良反应10例，发生率为9.01%，试验组不良反应3例发生率为2.70%!,数据来源：我国期双盲对照临床试验,阿折地平的安全性评估,5146例轻、中度高血压患者，服用azelnidipine 12周对其安全评估，不良反应占3.5%！,GAMMA.酶17例 （ 0.3 ） 肝功能异常12例 （ 0.2 ） 感觉异常6例 （ 0.1 ） 恶心5例 （ 0.1 ）胃部不适5例 （ 0.1 ）血肌酐增加5例 （ 0.1 ） 甘油三酯增加5例 （ 0.1 ）,日本上市后第4次安全性定期报告2003年5月,高血压患者心率与死亡关系,Ca将来展望位置 Progress in Medicine vol.24.no.11 2004 11,阿折地平降压同事不引起发射性心动过速,为期15周对SHR投与阿折地平，HR与SBP的变化,Scher AM.Control of arterial pressure:measurement of pressure and flow,阿折地平降压同事不引起发射性心动过速,以111例轻度及中度原发性高血压患者为对象，于每日早饭后单独口服阿折地平816mg1次，连续服用52周，结果发现服药2周后血压就开始显著下降，并长期保持稳定持续的降压作用，而脉搏没有变化,Progress in Medicine Vol.24.On.10 2004.10,39,阿折地平的减慢心率作用,Kizuku KURAMOTO Hypertens Res 2003; 26: 201208,Amlodipine 5 mg /Day, n=23 6 weeksAzelnidipine 16 mg /Day, n=22 6 weeks,降低血压同时降低心率,在4周的观察期后，1天1次在早饭后给予阿折地平16mg，给药12周,1655/957mmHg,1426/828mmHg,本態性高血圧患者抗動脈硬化作用検討,糖尿病性脏器保护作用,表示阿折地平对GA化率的效果。GA化率由16.20.2%显著降低为14.80.3%。,血清糖化白蛋白化率,在4周的观察期后，1天1次在早饭后给予阿折地平16mg，给药12周,本態性高血圧患者抗動脈硬化作用検討,阿折地平显著降低U-Alb水平的肾脏保护作用,在4周的观察期后，1天1次在早饭后给予阿折地平16mg，给药12周,本態性高血圧患者抗動脈硬化作用検討,表示阿折地平对U-Alb的效果，U-Alb由3215mg/g肌酸酐显著降低为1812mg/g肌酸酐,尿中微量清蛋白（U-Alb）,阿折地平的抗氧化作用,1.0,2.0,LPO(nmol/ml),1.50.3,1.10.4,P0.01,观察期,治疗期,研究对象为轻度或中等风险未经治疗的原发性高血压患者12例，4周观察期后开始给予阿折