临床合理用药若干问题新

临床合理用药若干问题,医学与别的行业不同，世界上没有完全相同的人，因此就没有完全相同的实践，对每一位病人的诊疗服务都是一个新的实践过程。临床医师应该应用掌握的医学理论知识和临床经验，结合病人的临床资料进行综合分析判断，确立诊断，在治疗计划中重视药物的毒副作用和相互作用。,临床合理用药必须做到,一明确诊断二正确选用药物三恰当给药途经，保证有效剂量四合并用药，发挥药物充分疗效五尽可能避免和减少对人体产生的毒副作用,明确诊断,提高诊断的准确率，降低诊断的错误率是合理用药的关键详尽的病史、仔细的体检是正确诊断的基础，占6070%必须认识现代诊断技术的局限性，占2030%,明确诊断,必须克服对病史采集片言只语，对体格检查草草了事撒网式的开具各种检查、化验单等待辅助检查结果做诊断没有正确的诊断就没有正确的治疗,正确选择药物,药物代谢动力学：机体对药物的作用药效学：药物对机体（含病原学）的作用临床用药时一定要有明确的用药指征,一种药物对于机体各器官组织的作用并不是一样的，往往是对某一个或几个器官组织的某些功能影响特别明显，而对其他器官组织则否这就是药物的选择作用。但选择一般来说是相对的，而非绝对的。,一种药物往往同时对几个组织或器官的功能都产生影响。只不过其作用强度有量的区别而已，一种药物只有一种作用的情况是很少见的。,药代动力学指导临床用药,1、一次用药后，不论剂量大小，经过5个t1/2 ，可以认为体内药物消除已接近零。经过5个t1/2 ，累加排泄为96.9%，经过7个t1/2 ，累加排泄为99.3%，2.连续恒速滴注给药或按半衰期的间隔时间恒量给药，则须经过4-5个半衰期才能达到血浆坪值。,3.增加用药量只能增加血浆药物浓度，而不能加速到达坪值的时间。单位时间内用药量不变，只缩短给药间歇时间，只能减少血浆药物浓度的波动范围，也不能影响坪值和达到坪值的时间。4.如反复给药的间隔时间为一个半衰期，首次剂量加倍，则可迅速到达坪值。,5.应注意估计稳态血浓度的峰值（Cssmax)和谷值（Cssmin)。对安全范围较小的药物，这两个值的距离与疗效和毒性反应的关系较大；峰值如高于有效浓度而接近毒性浓度或谷值低于有效浓度均属欠妥。,6.药物不同剂量产生的药物作用是不同的，一般的说在一定范围内剂量愈大，药物在体内的浓度愈高，作用也就会愈强。 药典对某些作用强烈、毒性较大的药物规定了它的极量：即达到最大的治疗作用，但尚未引起毒性反应的剂量，超过了可能引起中毒。,合并用药，使药物充分发挥疗效,许多疾病的临床表现不是单一的，需要对不同的疾病的症状用不同的药物有意识地利用药物相互作用的正面效应合并用药，不可随意组合对每个药物的理化性质，药理作用，给药途经，用药剂量，不良反应、配伍禁忌等都要有准确的了解,严格掌握用药指征，避免出现严重的毒副作用,药物是生活中一种特殊的必需品世界上无“良药”可言“凡药三分毒”的中医药理论是正确的,影响药物作用的因素,1.剂量。有些药物还可在不同剂量下有时产生不同性质的作用。2.制剂及给药途径。同一药物的不同制剂和不同给药途径，会引起不同的药物效应。3.联合用药。两种或两种以上药物同时应用或先后应用，有时会产生一定的相互影响，如使药效加强或减弱，使毒副作用减少或出现新的毒副作用。,4.病人的因素年龄：年龄是影响药物作用的一个重要因素。性别：性别不同也会影响药物的作用，如女性有月经、妊娠、分娩、授乳等特点，用药时应注意。精神状态：病人的精神状态与药物的治疗效果有密切关系。,感应性：不同病人对同一药物的感应性可以有不同。营养状况： 营养不良的病人对药物作用较敏感，对药物的毒性反应的耐受性也较差。 病人饮食对药物作用有一定的影响。病人的病理状态：病理状态对药物作用有一定影响。,用药矛盾现象,抗心律失常药物致心律失常 奎尼丁：为有效的广谱抗快速性心律失常药，副作用QRS增宽、Q-T延长、房室传导阻滞。心得安可致室性心动过缓，可诱发房室传导阻滞，低血压心衰。,抗心绞痛药物致心绞痛。如不稳定型心绞痛，使用抗纤溶药，可增加心梗发生率及死亡率。平喘药致气喘加重,中药的药物不良反应,必须克服，中药源于自然，安全无毒，不良反应小，有病治病，无病健身，盲目选用，盲目加大剂量“中草药马兜铃致肾病并发肾乳头状癌”（2000年，比利时，Nortier）广防已，南京军区总院,中药的药物不良反应,2000年6月20日，FDA从市场撤出并禁止进口有13种中药：龙胆泻肝丸、甘露消毒丸、排石汤、养阴消炎汤、八珍散、当归四逆散、导赤散、复方地龙汤、心怡散、口咽宁等含有马兜铃的中草药有70多种，包括木通属、木防已属、千金藤属、青藤属、铁线莲属等，其中以马兜铃、关木通、广防已、青木香、天仙藤最为严重,抗菌药物合理使用问题是全世界普遍关注的问题。抗菌药物临床应用近70年来给人类防治感染性疾病带来了福音。但同时人们也发现抗菌药物在使用过程中存在病原微生物产生耐药性、毒副作用、过敏反应等一系列问题，给患者健康乃至生命造成重大影响。,前不久出台的抗菌药物临床应用指导原则是我国针对抗菌药物临床应用的第一部指导性意见。其中将有无指征应用抗菌药物作为分辨临床是否正确、合理地应用此类药物的基础之一。,在没有任何适应症的情况下，以所谓预防感染为目的或是安慰性地对患者使用抗生素，即为无指征预防使用抗菌素，实际上这是滥用药物。,这种现象在临床中颇为普遍。如根据国家有关规定，外科手术中的类切口手术不主张常规使用抗生素预防感染，但实际上有一半以上的外科类手术都在预防性使用抗生素。,同时根据规定，预防性使用抗生素应在手术前或切口受到污染前使用，即至少在手术切皮前开始使用，但在临床中，大约33%的手术患者都是在术后才给予抗生素预防治疗，预防治疗时机不当。,长期以来，我国临床应用抗菌药存在许多问题。无指征、无根据地滥用抗菌药；术后预防性应用抗菌药；非细菌感染造成的疾病大量应用抗菌药；临床用药缺少细菌学检测结果指导，临床医师盲目使用抗菌药；,5.大撒网式用药，动辄联用3-4种抗菌药，实行大包围战术；6.频繁更换抗菌药，1-2天就换一种；7.临床医师合理用药知识不足，不了解药效学、药动力学，导致血药浓度低，只管应用不顾后果及不良反应。,滥用抗生素后果惨重，主要表现在：1.经费大量浪费。许多抗生素的价格较为昂贵，滥用抗生素会给患者带来不必要的经济负担，给国家的卫生资源造成极大的浪费。,2003年度上海与国际药品销售比较,抗菌药物所占全部药物份额上海：超过总量的1/4（25.38），头孢菌素近一半。世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 销售额前10位药物上海：有4种抗生素（多为头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位世界：没有抗菌药,2.助长了抗生素的耐药性。随着大量抗生素的滥用，抗生素耐药性问题严重影响了临床疗效和病人安全，对于多种药物产生耐药的结核病菌肆意泛滥，每年全球都会有数以万计的结核病人由于耐药而死亡。以往对于青霉素高度敏感的葡萄球菌，现在对其耐药性达到90%以上，不得不换成价格相对较贵的广谱抗生素。,3.毒副反应增多。无指征预防使用抗生素的毒副反应明显增多，有些抗菌药物具有明显的耳毒性、肾毒性和肝毒性等毒副作用；有些药物可造成造血系统异常，有些药物可影响儿童骨骼、牙齿发育。经调查每年约有三万名儿童因不恰当地使用耳毒性药物而造成耳聋，其中95%以上为氨基糖甙类药物。,4.院内感染发生率提高。长期无指征预防使用抗生素或联合使用抗生素，可能造成人体正常菌群失调和紊乱，引发二重感染或真菌感染，造成院内感染率上升。5.导致药源性疾病或药源性死亡发生概率加大。一项调查显示，在225例药源性死亡中，由抗菌素药物引起的死亡为97例，占43.1%。,中国是世界上滥用抗菌药最为严重的国家之一，耐药菌引起的医院感染人数已占住院感染患者总人数的30%左右。,不合理应用抗菌药物的后果,抗菌药物资源有限，研发费用昂贵。抗菌药物在大体分类上（包括抗真菌药在内）一般分十三类左右，近年来，虽然各国抗菌药物研发力度都很大，但是仍然没有摆脱目前的药物分类范围。,一个可以在临床上使用的抗菌新药研发费用在10亿美元以上，周期10年；一代耐药菌的产生只要两年。抗菌药物的研制速度远低于耐药细菌的发展速度。如不正确合理应用，发生耐药导致疗效下降，会造成巨大的经济损失 。,不合理应用抗菌药物的后果,开发新型抗生素的速度，远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，人类将进入“后抗生素时代”。后抗生素时代就是没有抗生素可用的时代，就是回到抗生素发现之前的时代，那绝对是人类的重大灾难。北京大学临床药理研究所的肖永红博士,抗菌药物临床应用指导原则规定 ：,一、抗菌药物使用基本原则与要求。1.抗菌药物应用必须具有明确适应症。由细菌、真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致感染，具备指征时可使用抗菌药物，病毒性感染不能使用抗菌药物。,2.根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物。力争在使用抗菌药物治疗前，正确采集标本，及时送病原学检查及药敏试验，以期获得用药的科学依据。未获得结果前或病情不允许耽误的情况下，可根据临床诊断对最可能的病原菌进行经验治疗。一旦获得感染病原培养结果，则可根据该病原菌固有耐药性与获得性耐药特点以及药敏实验结果，临床用药效果等调整用药方案，进行目标治疗。,3.临床医师在使用抗菌药物时，应严格掌握抗菌药物的适应症、毒副反应和给药剂量、用法，制定个体化的给药方案。限制无指征的抗菌药物使用，非感染性疾病和病毒性感染者原则上不得使用抗菌药物。选用药物应以同疗效药物中的窄谱、价廉的药物为先。力求选用对病原菌作用强，在感染部位浓度高的品种，此外要综合考虑以下因素：,l患者的疾病状况：疾病、病情严重程度、机体生理、病理、免疫功能状态等。l药物的有效性：包括抗菌药物的抗菌谱，抗菌活性、药代动力学特点（吸收、分布、代谢与排泄，如半衰期、血药浓度、组织浓度、细胞内浓度等），药效学特点及不良反应等。,浓度依赖杀菌作用,这类抗菌素的剂量方案目标是获得药物的最大浓度。浓度越高，杀菌速度越快，杀菌效果越明显。允许大剂量用药，延长给药间隔。如氨基糖甙类、氟喹诺酮类。,时间依赖杀菌作用,这类抗菌素的剂量方案目标是延长病原体暴露于抗菌素的时间。在低倍MIC（4-5倍MIC）药物浓度下，就可达到最大杀菌率。24小时内药物浓度大于MIC的时间应占50%以上。如：内酰胺（青霉素、头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯） 、万古霉素,l本地区、医疗机构、病区细菌耐药状况：选用病原菌敏感的抗菌药物。l给药途径：应根据感染的严重程度及药代动力学特点决定给药途径，轻症感染尽量选用生物利用度高的口服制剂。l有多种药物可供选用时，应以窄谱、不良反应少、价廉者优先。 l其它：药物的相互作用、供应等。,4.抗菌药物的更换：一般感染患者用药72小时（重症感染48小时）后，可根据临床反应或临床微生物检查结果，决定是否需要更换所用抗菌药物。5.疗程：一般感染待症状、体征及实验室检查明显好转或恢复正常后再继续用药72-96小时，特殊感染按特定疗程执行。,6.尽量避免皮肤粘膜局部用药，以防对临床常用药物耐药的菌株产生。若局部感染较轻，或感染较重但全身用药在局部感染灶难以达到有效浓度时，可考虑局部选用如下外用制剂：呋喃西林、新霉素、杆菌肽、磺胺嘧啶银、莫匹罗星、磺胺醋酰钠等。不允许擅自将全身制剂在局部使用，包括抗菌药物的呼吸道吸入给药。,7.加强对抗菌药物使用中的不良反应监测，及时发现不良反应并妥善处置，认真执行药品不良反应报告制度。疗程中对已知或发生率高的不良反应进行临床监测，并采取必要的防治措施。,8.抗菌药物的联合应用要有明确指征。单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。,l原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。l单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。l单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。l需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。,l由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合。,如青霉素类、头孢菌素类等其他内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合。联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。,二、抗菌药物预防性使用原则,抗菌药物的预防性应用，包括内科系统非手术预防用药和外科围手术期预防应用抗菌药物，需充分考虑感染发生的可能性，预防用药的效果、耐药菌的产生、二重感染的发生、药物不良反应、药物的价格以及患者的易感性等多种因素，再决定是否应用。,(一)非手术感染的预防用药1是指尚未感染的非手术患者预防使用抗菌药物；应有相当或一定效果，如果不用药发生感染后果严重者。2抗菌药物不能长期预防一切可能发生的感染，只能在特定的应激状态或针对某些专门的病原菌进行短期有效的预防。3已明确为病毒感染者不应预防性使用抗菌药物。如普遍感冒、麻疹、水痘等。昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。,(二)外科围手术期预防应用抗菌药物1适应证：应用抗菌药物预防外科防手术部位感染(SSl)作用是肯定的，但并非所有手术都需要。一般的I类即清洁切口，应注意严格的无菌技术及细致的手术操作，大多无需使用抗生素。预防应用抗菌药物的具体适应证有：,(1)类(清洁一污染)切口及部分类(污染)切口手术，主要是进入消化道(从口咽部开始)、呼吸道、女性生殖道等的手术；(2)使用人工材料或人工装置的手术，如心脏人工瓣膜置换术、人工血管移植术、人工关节置换术等；,(3)清洁大手术，手术时间长、创伤较大，或一旦发生感染后果严重者，如开颅手术、心脏和大血管手术、门体静脉分流术或断流术、脾切除术等；(4)病人有感染高危因素如高龄、糖尿病、免疫功能低下、营养不良等。,此外，经检测认定在病区内某种病原菌所致SSI发病率异常增高时，除追究原因外应针对性预防用药。已有严重污染的多数类(污染)切口及类(污秽一感染)切口手术(如开放创伤、消化道穿孔等)，应在手术前即开始治疗性应用抗菌药物，术中及术后继续应用，不列为预防性应用。手术切口分类下表。,手术切口分类,2围手术期抗菌药物预防性应用的注意事项(1)必须重视无菌技术，不能期望以预防使用抗菌药物替代严格的无菌操作。做好消毒隔离、患者营养支持、环境消毒等。,(2)严格控制术前预防用药：术前预防用药原则上仅适用于术前有感染病灶的手术病人及结直肠术前肠道准备。术前肠道准备应选择口服吸收少、肠道内药物浓度高、受肠内容物影响小、对致病菌及易移位的革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌等有较强杀菌作用，同时对肠道微生态影响较小的药物，如新霉素、红霉素和制霉菌素等。,（三）外科预防用抗菌药物的选择及给药方法：,抗菌药物的选择视预防目的而定。为预防术后切口感染，应针对金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。,给药方法：接受清洁手术者，在术前0.52小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大(1500 ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。,手术时间较短(2小时)的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。,新生儿应用抗菌药物后可能发生的不良反应,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类（续）,注：（1）妊娠期感染时用药可参考表中分类，以及用药后患者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定。A类：妊娠期患者可安全使用；B类：有明确指征时慎用；C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用；X类：禁用。 （2） 妊娠期患者接受氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶时必须进行血药浓度监测，据以调整给药方案。,我院近年病原菌监测结果,2000-2004年省立医院细菌分离率统计,2000-2004年省立医院细菌分离率统计,2000年，共分离菌株1616株，革兰氏阴性菌845株，占病原菌总数52.3%，革兰氏阳性菌347株，占病原菌总数21.5%，真菌424株，占病原菌总数26.2%。,2001年，共分离菌株2226株，革兰氏阴性菌1082株，占病原菌总数48.6%，革兰氏阳性菌485株，占病原菌总数21.8%，真菌659株，占病原菌总数29.6%。,2002年，共分离菌株3276株，革兰氏阴性菌1645株，占病原菌总数50.2%，革兰氏阳性菌766株，占病原菌总数23.4%，真菌865株，占病原菌总数26.4%。,2003年，共分离菌株4253株，革兰氏阴性菌1859株，占病原菌总数43.7%，革兰氏阳性菌998株，占病原菌总数23.5%，真菌1396株，占病原菌总数32.8%。,2004年，共分离菌株3542株，革兰氏阴性菌1790株，占病原菌总数50.5%，革兰氏阳性菌883株，占病原菌总数24.9%，真菌869株，占病原菌总数24.2%。,致病菌前八位（真菌除外）,大肠埃希菌： 占15.5%（550/3542）铜绿假单孢菌： 占13.5%（477/3542）凝固酶阴性葡萄球菌：占8.0%（285/3542）金黄色葡萄球菌： 占5.9%（210/3542）肺炎克雷伯菌： 占5.6%（197/3542）鲍曼不动杆菌： 占5.0%（178/3542）嗜麦芽窄食单孢菌： 占4.7%（166/3542）粪肠球菌： 占2.3%（80/3542）,主要耐药菌的耐药发生率,大肠埃希菌产ESBLs：35.4%（121/342）肺炎克雷伯菌产ESBLs：32.1%（43/134）产气肠杆菌产ESBLs：10.5%（4/38）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）：68.9%（71/103）耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRSCN）：88.2%（164/186）耐万古霉素屎肠球菌：3.4%（2/58）耐万古霉素粪肠球菌：12.9%（9/70）耐万古霉素鸟肠球菌：6.7%（2/30）,20002004年铜绿假单胞菌敏感率变化趋势,绿脓杆菌在分离标本中多见，在培养出来后，对于其致病性，应结合病情综合评估；同时要考虑标本来源(痰？血液？创面分泌物？)及数目；是否定殖？ 绿脓杆菌是常见的院内感染致病菌，耐药性复杂，它也属于高产Ampc酶细菌，这就是这几年头孢他啶对之敏感性下降的原因。且酶抑制剂复合制剂敏感率也不高。,对绿脓杆菌推荐联合用药，可以考虑泰能与氨基肽类或喹诺酮类联用。 对于绿脓杆菌，可以通过医护人员洗手避免交叉感染(途径之一)；如果创面有绿脓杆菌，可以通过创面清洁达到清除目的。,20002004年大肠埃希菌敏感率变化趋势,大肠埃希菌属于高产ESBLs菌，所以头孢菌素和氨曲南敏感率低，不宜用于院内感染的经验性治疗。2000年-2004年ESBLs发生率分别为 ：20%、33%、35%、40.8%、35.4%，呈逐年上升的驱势。,酶抑制剂复合制剂治疗ESBLs时中度敏感的情况比较多，临床上需加大剂量；并注意在以下情况下无效：超产即酶的产量多于酶抑制剂。ESBLs合并细菌细胞膜通透性障碍，酶抑制剂难以通过细胞膜而无效。所以有时即使药敏敏感，临床可能疗效不佳。,20002004年肺炎克雷伯菌敏感率变化趋势,肺炎克雷伯氏菌属于高产ESBLs菌，2000-2004年在我院其发生率分别为20%、31%、39%、43%、32.1%呈逐年上升的驱势。所以头孢菌素和氨曲南敏感率低，不宜用于院内感染的经验性治疗。,20002004年鲍曼氏不动杆菌敏感率变化趋势,不动杆菌属是最近几年冒出的重要致病菌，普遍存在于环境中，而且耐受肥皂，是医务工作者手上最常分离到的革兰氏阴性菌。不动杆菌常见于侵袭性操作如气管插管，机械通气等。第七届国际感染疾病会议报告指出不动杆菌菌血症的死亡率为42%，唯一可靠的首选是泰能。,使用呼吸机患者应警惕呼吸机相关肺炎（HAP），HAP死亡率极高且与抗感染起始方案正确