关注钙化从磷开始

王莉 主任医师，医学博士 博士生导师 四川省人民医院内科主任、肾科主任、肾病研究所所长 中华医学会肾脏病分会常委中国医师学会肾科分会常委四川省医学会肾脏专业委员会任主任委员四川省医学会内科专业委员会侯任主任委员四川省肾脏病学专业医疗质量控制中心主任主持及参与科研课题20余项。先后在国内外专业杂志发表论文140余篇。获省科技成果三等奖1项，四川省医学科技成果一等奖卫生部有突出贡献中青年专家。,关注钙化，从“磷”开始,对目前透析患者面临沉重心血管负担的思考,透析患者心血管负担为何如此沉重？ 高磷血症如何恶化患者预后？ 高磷血症如何介导心血管事件？,截止2012年底，中国透析患者数量已达到30万1，根据2008年的数据，新透析患者数量每年新增4.5万以上2。在未来几年有可能突破50万3。,1. Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8.2. Zuo L, Wang M; Clin Nephrol. 2010 Nov;74 Suppl 1:S20-2.3. Nan Chen. “Renal Diseases in China” in Seoul, Korea， June 2010, Poster.,2012年8类大病医保全面推开可能会进一步加快透析患者数量增长儿童白血病儿童先天性心脏病终末期肾病（尿毒症）乳腺癌宫颈癌重性精神病耐多药肺结核艾滋病机会性感染,我国透析患者数量持续大幅增长,透析患者首要死因为心血管事件,心血管事件是透析患者死亡的首要原因,张冬。全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析D。北京：军医进修学院解放军总医院，2012。,基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至2011年12月31日共注册血液透析中心3691家，登记在透存活血液透析患者165936例。,磷代谢异常和血管钙化是心血管事件的重要诱因,Kosaku Nitta.Cardiol Res Pract.2011:96351,CKD5期透析患者,心血管风险上升：心脏重构缺血风险增加左心室肥大. . .,血磷是透析患者心血管事件重要的可纠正因素,Schneider A, Jardine AG, Schneider MP, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51.,AURORA研究(2776病人,280中心)利用随机生存森林模型分析主要心血管不良事件（MACE）影响因子的重要性,我国透析患者血磷超标率高达78% DOPPS IN CHINA,/annualreport/html/qphosphmgdl_c_mostrec2011.htmYu X, Bieber B, Guidinger M, et al. NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, 2012,272:500-501.,Eddington H, Hoefield R, Sinha S,et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.,血磷升高1mg/dL,全因死亡风险,26%,50%,心血管死亡风险,HR=1.3；P=0.01,HR=1.5；P=0.002,前瞻性纵向研究，纳入1203例非透析CKD患者，评估血磷水平与死亡风险的关联,血磷每升高1单位，心血管死亡风险上升50%,高磷血症通过不同途径增加心血管风险,Tonelli M, Pannu N, Manns B. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1312-24.,磷作为始动因素诱导血管钙化是其中一个重要途径,Kendrick J, Chonchol M. Am J Kidney Dis. 2011 Nov;58(5):826-34.,血磷升高可介导VSMC细胞转录因子Runx2的表达，从而使VSMC向成骨细胞分化；血磷升高导致VSMC凋亡或坏死后产生的基质囊泡是血管钙化的起始点，如通过对游离钙的浓缩和结晶诱导钙化；血磷升高同时抑制血管壁中VSMC向破骨细胞的分化，使得血管钙化无法逆转；血磷升高诱发骨细胞对FGF23的过表达从而导致血管钙化的机制尚不完全了解，但是通常认为，FGF23的过表达抑制PTH分泌，造成低转化型骨病，最终造成血管钙化。,血磷每上升1mg/dL，心血管钙化风险增加可达61%,Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.,钙化可有效增加透析患者死亡率达3倍,Block等人对127例新入透析患者进行EBCT扫描确定冠脉钙化情况，中位随访44个月。旨在探究钙化程度对患者长期生存率的影响。,Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Kidney Int. 2007;71:438-441,CAC：冠状动脉钙化积分,对透析患者高磷血症有效管理的讨论,血磷管理的重要性 血磷管理如何实现 目前血磷管理的弊端,血磷管理是CKD-MBD干预的关键,CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，若iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗,Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130.Fukagawa M, Yokoyama K, Koiwa F, et al. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2013;17(3):247-288.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。,如何实现患者血磷管理？,提前预防高磷血症,积极治疗高磷血症,？,理想的血磷管理：在血磷升高前维持磷稳态,1. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Kidney Int. 2007 Jan;71(1):31-8. 2. Tamara Isakova,Patricia Wahl,Gabriela Vargas,et al. Kidney Int. 2011 June; 79(12): 13701378.3. Cozzolino M, Bruschetta E, Cusi D, et al. Expert Opin Pharmacother. 2012 Nov;13(16):2337-53.,提前治疗磷潴留也许可以延缓骨化三醇水平的降低和PTH水平升高，也许可能达到最终阻止CKD-MBD发生的目的3。,GFR,现实的血磷管理：遵循指南3D原则实现降磷,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。,过度限磷会限制蛋白摄入导致营养不良,Shinaberger CS, Kilpatrick RD, Regidor DL,et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.,队列研究纳入53933例MHD患者随访2年结果发现，患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低nPNA（nPCR）达到1.4g/kg/d时，生存率最好,体重正常化尿素氮表现率(nPNA)和标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）均可以用于评估饮食蛋白质摄取量,限制蛋白摄入可能抵消降磷带来的获益,蛋白摄入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然较高,Shinaberger CS, Greenland S, Kopple JD,et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.,传统透析无法保障充分除磷,除夜间透析，其他透析方式均无法保持磷平衡2,根据KDOQI推荐的透析患者蛋白摄入量(1.2g/kg)计算：正常蛋白质摄入体重70kg的透析患者每周可经肠道吸收4200mg的磷酸盐2,3,4,1. Pennick M, Poole L, Dennis K, et al. Ren Fail. 2012;34(3):263-70. 2. Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44.,KDIGO建议透析患者使用磷结合剂控制血磷,KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention,and Treatment of Chronic Kidney DiseaseMineral and Bone Disorder (CKDMBD),CKD3-5期和5D期患者建议使用磷结合剂来治疗高磷血症,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.,90天内磷结合剂干预，可有效降低死亡风险达25%,HR=0.75;P0.0001,一项前瞻性研究纳入10044例新入血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影响。通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186），结果发现，首次透析后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险有效下降25%（HR=0.75，P0的患者 b 试验对象利用电子束CT进行钙化评估 c 矫正钙浓度.d 亚组分析研究中20-30岁的透析患者（N=39） e 14个出现钙化情况患者的平均血钙浓度.,Russo D, Corrao S, Miranda I, et al. Am J Nephrol. 2007;27(2):152-158. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidney Int. 2005;68(4):1815-1824.Chertow GM, Burke SK, Raggi P, Treat to Goal Working G. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,心血管钙化危害严重，是钙剂的重要禁忌证,Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130.中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。,钙剂摄入与透析患者钙化进展正相关,1. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,Gurin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关，而血钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性。Goodman等人纳入39例年轻透析患者，进行钙化检测，并对与钙化相关的临床因素进行探讨，也发现了相似的结论,即使正常人群，服用钙剂仍会增加心血管事件风险达26%,Bolland MJ, Grey A, Avenell A, et al. BMJ. 2011 Apr 19;342:d2040.,对6项安慰剂与钙剂对照研究进行荟萃分析，共纳入24869例健康受试者，结果发现，钙剂或钙剂联用维生素D明显增加心肌梗死（RR=1.26，P=0.005）和卒中（ RR=1.19，P=0.03 ）风险,什么是理想的磷结合剂？,有效降低血磷延缓钙化进展具有多向性效应,Cozzolino M, Bruschetta E, Cusi D, et al. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(16):2337-53.,碳酸司维拉姆全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积,结合磷酸盐的同时，司维拉姆不被吸收入血，无蓄积,诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书，赛诺菲，2013。,结合磷酸盐的同时，多余含钙/金属磷结合剂被吸收入血,含金属磷结合剂作用机制,司维拉姆作用机制,碳酸司维拉姆降磷效果明显，快速起效,洗脱期后，碳酸司维拉姆组患者血磷即已开始快速下降,一项双盲，安慰剂对照，剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例受试者 ，随访8周。结果发现碳酸司维拉姆组患者血磷明显降低2.12mg/dL,Nan Chen, Xiongfei Wu, Xiaoqiang Ding,et al. Nephrol. Dial. Transplant. first published online October 22, 2013 doi:10.1093/ndt/gft232.,Treat to Goal研究显示司维拉姆干预长期维持血磷达标,Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Treat to Goal Working Group. Kidney Int. 2002;62:245-252;National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl):S1-S201; Data on file, Genzyme Corporation.,200例维持性透析患者随机接受司维拉姆或钙剂，随访52周，旨在研究两者对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响,司维拉姆有效降磷，同时减少钙负荷,Bleyer AJ, Burke SK, Dillon M,et al. Am J Kidney Dis. 1999 Apr;33(4):694-701.Hsu CH. Am J Kidney Dis. 1997 Apr;29(4):641-9.,a.假设每日服用5g醋酸钙； b.假设使用钙浓度2.5mEq/L透析液进行每周3次透析；c.假设每日饮食钙摄入552mg/日,Treat to Goal研究显示司维拉姆有效延缓维持性透析患者钙化进展,Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Treat to Goal Working Group. Kidney Int. 2002;62:245-252.,冠状动脉,200例维持性透析患者随机接受司维拉姆（N=99）或钙剂（N=101），随访52周，旨在研究两者对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸主动脉钙化情况的影响,胸主动脉,RIND研究显示司维拉姆有效延缓新透析患者钙化进展达11倍,Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.,P=0.015,129例新透析患者随机接受司维拉姆（N=67）或钙剂（N=62），并于基线、6、12和18个月进行EBCT扫描确定患者动脉钙化情况，随访18个月,司维拉姆，多向性效应进一步降低心血管风险,Nikolov IG, Joki N, Maizel J, et al. Kidney Int Suppl. 2006 Dec;(105):S16-23.,炎性反应、氧应激、脂代谢异常、血管钙化均被发现增加心血管风险；司维拉姆的多向性效应可对这些因素进行纠正，实现心血管风险的降低,司维拉姆独特机制决定其降脂获益,诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书，赛诺菲，2013Piepho RW. Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86(12A):35L-40L.Braunlin W, Zhorov E, Guo A,et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.Einarsson K, Ericsson S, Ewerth S,et al. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.,司维拉姆有效结合小肠中胆汁酸，减少了胆汁酸的重吸收，从而增加了胆固醇向胆汁酸的转化，同时上调LDL受体表达，使血液中的LDL胆固醇进入肝脏，最终降低胆固醇水平,碳酸司维拉姆有效降低LDL胆固醇达34%,Nan Chen, Xiongfei Wu, Xiaoqiang Ding,et al. Nephrol. Dial. Transplant. first published online October 22, 2013 doi:10.1093/ndt/gft232.,中国205例维持性透析患者纳入一项随机对照研究，患者分别被处方安慰剂和司维拉姆，接受57天的治疗，结果发现，接受司维拉姆的患者LDL胆固醇和总胆固醇水平分别下降34%和17%。,司维拉姆的理想特性是其实现患者生存获益的基础,强效降磷,延缓钙化,多向性效应,生存获益,RIND二次分析司维拉