急性脑出血的血压变异性和结局：INTERACT2随机对照试验的析因分析20140609

急性脑出血后血压变异性与结局：INTERACT2随机对照试验的析因分析澳大利亚澳大利亚 国家卫生和医学研究国家卫生和医学研究 理事会理事会 （ NHMRC）提供研究资金提供研究资金Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 2014年年 2月月 13日在线出版日在线出版柳叶刀神经病学杂志影响因子为柳叶刀神经病学杂志影响因子为 23分分注册号：注册号： NCT00716079研究背景 1l 在 急性脑卒中 中， 高血压 （ BP） 是已确认的 预后决定因素l 急性脑出血 的强化降压治疗研究 （ INTERACT2）提示 早期降压达标 （ 收缩压 140 mmHg） 是 安全有效的，能 改善躯体功能的结局 2l 血压变异性 (BPV)可能预测卒中的结局，但是在脑出血(ICH)中以往的数据有限1.Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73.2.Anderson CS, et al. N Engl J Med. 2013 ;368(25):2355-65. 血压变异性与早期神经功能恶化密切相关，但预测 结局的以往数据 有限 早期神经功能恶化定义为距发病 24小时内 NHISS评分增加 4分或死亡 收缩压 180-负荷定义为 24小时内收缩压读数超过 180mmHg的百分比l 针对发病小于 6小时的 117例幕上性脑出血患者的观察性研究提示血压变异性与早期神经功能恶化密切相关早期神 经 功能 恶 化 第 3个月 时 死亡率OR（ 95% CI） P OR（ 95% CI） P年 龄 0.99（ 0.924-1.066） 0.832 1.10（ 1.027-1.166） 0.005*脑 血 肿 体 积 1.09（ 1.048-1.135） 0.001* 1.07（ 1.038-1.096） 0.001*收 缩压变 异性 1.20（ 1.047-1.380） 0.009* NA NA收 缩压 180-负 荷 1.04（ 1.001-1.076） 0.042* 1.014（ 0.995-1.033） 0.148NA:无数据获得， *P0.05该研究使用的静脉降压药为乌拉地尔和拉贝洛尔Rodriguez-Luna D, et al. Euro J Neurol . 2013; 20: 127783.研究目的l 高血压 是急性脑卒中的一项预后因素，但是 血压变异性 可能也是卒中结局的独立预测因素。我们评估了开放标签、随机、对照的 INTERACT2研究中受试者 血压变异性 的 预测价值Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. INTERACT2方案概要Anderson CS, et al. N Engl J Med. 2013 ;368(25):2355-65.由 CT/MRI证实为 急性自发性 ICH发病 6小时内收缩压： 150 - 220 mmHg无治疗禁忌症住院患者 的体征 、 NIHSS、 GCS 和 BP超过 7天以上强化降压组 SBP140 mmHg标准降压组指南 SBP180 mmHg用改良 Rankin量表（ mRS）独立评定第 90天的结果2800例 样本量得到 90%统计效能，检测主要结果中绝对 下降 7%（相对下降 14%）的显著性意义（标准降压组与强化降压组比较 ： 50%对比 43%）随机化患者试验流程我们研究了超急性期的 2645（ 93.2%）例受试者和急性期的 2347（ 82.7%）例受试者。INTERACT2研究队列中 2839例患者45例没有 主要 终点数据2794例有主要终点数据149例被排除64例在第 7天内死亡85例数据缺失447例被排除177例在第 7天内死亡270例数据缺失Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 超急性期 定义为 首个 24h急性期 定义为 此后的 2-7天超急性期的 2645例 急性期的 2347例收缩压的变异性评价和随访第 1天时间点 1 6 12 18 24小时2 3 4 5 6 7ampmampmampmampmampmampm研究 1:第 1天 的变异性研究 2:第 2-7天的变异性超急性期 急性期第 90天2645 位患者 2347位患者 5 次测量BP12次测量BPManning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 收缩压的变异性评价和随访第 1天时间点 1 6 12 18 24小时2 3 4 5 6 7ampmampmampmampmampmampm超急性期 急性期第 90天2645 位患者 2347位患者 5 次测量BP12次测量BP关键血压变异性参数 - 收缩压的标准差（ SD）Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 研究 1:第 1天 的变异性研究 2:第 2-7天的变异性收缩压的变异性评价和随访第 1天时间点 1 6 12 18 24小时2 3 4 5 6 7ampmampmampmampmampmampm随访超急性期 急性期第 90天随访2645 位患者 2347位患者 5 次测量BP12次测量BPManning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 研究 1:第 1天 的变异性研究 2:第 2-7天的变异性方法l 终点 90天时死亡或严重残疾（改良 Rankin评分 3分）l 统计 Logistic回归模型 在 3个模式中调整混杂因子 模式 1-年龄、性别和随机化治疗 模式 2-上述 +地区、高 NIHSS 评分和血肿体积 模式 3-上述 +平均收缩压Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 变 量 超急性期（首个 24小 时 ： N=2645）急性期（第 2-7天； N=2347）发 病到随机化治 疗 的 时间 （ h），中位数（四分位距） 3.7（ 2.8-4.7） 3.7（ 2.8-4.7）人口 统计 学年 龄 , 均数 （ 标 准差 ） 63.5（ 12.9） 63.0（ 12.6）男性 1643（ 62.1%） 1442（ 61.4%）中国地区 1826（ 69.0%） 1714（ 73.0%）临 床特征收 缩压 ，均数 （ 标 准差 ）（ mmHg） 179.0（ 16.9） 178.9（ 17）舒 张压 ，均数 （ 标 准差 ）（ mmHg） 101.2（ 14.6） 101.6（ 14.4）NIHSS（ 美国国立 卫 生研究院卒中量表）， 中位数（四分位距） * 10（ 6-15） 10（ 6-15）GCS（ 格拉斯哥昏迷量表 ），中位数（四分位距） 14（ 13-15） 14（ 13-15）高血 压 史 1917 /2644（ 72.5%） 1703/2346（ 72.6%）高血 压 服 药 史 1188 /2644（ 44.9%） 1037/2346（ 44.2%）以前 脑 出血史 214/2644（ 8.1%） 193/2346（ 8.2%）以前缺血性或未分 类 卒中史 300/2644（ 11.3%） 270/2346（ 11.5%）以前急性冠脉事件 75/2644（ 2.8%） 59/2346（ 2.5%）糖尿病 279（ 11%） 247（ 11%）Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. *NIHSS评分范围从 0（正常神经状态）到 42（昏迷、四肢麻痹）GCS评分范围从 15（意识清醒）到 0（深度昏迷）基线特征和降压治疗-两期患者的基线人口统计学和临床特征基本相似Data are mean （ SD) or median (IQR) for continuous variables, and n (%) for categorical variables. NIHSS=NationalInstitute of Health Stroke Scale. GCS=Glasgow Coma Scale. SD=standard deviation. *Scores range from 0 (normalneurological status) to 42 (coma with quadriplegia). Scores range from 15 (fully conscious) to 0 (deep coma).Deep location refers to location in the basal ganglia or thalamus.变 量 超急性期（ 首个 24小 时 ： N=2645）急性期（ 第 2-7天； N=2347）脑 出血影像学参数血 肿 体 积 （ mL） ，均数 （ 标 准差 ） 10.7（ 5.7-18.9） 10.5（ 5.7-18.0） 深部位置（位置在基底 节 或丘 脑 ） 2050/2444（ 83.9%） 1820/2167（ 84.0%）脑 室 扩 大 680/2444（ 27.8%） 586/2167（ 27.0%）静脉降 压 治 疗推注 856（ 32.4%） 487/2346（ 21.2%）连续输 注 1329（ 50.2%） 967/2346（ 41.2%）未用 药 1019（ 38.5%） 1194/2346（ 50.9%）使用 1个 药 物 1172（ 44.3%） 838/2346（ 35.7%）使用 2个 药 物 454（ 17.2%） 314/2346（ 13.4%）口服降 压 治 疗 未用 药 1244（ 47.0%） 526/2346（ 22.4%）使用 1个 药 物 835（ 31.6%） 697/2346（ 29.7%）使用 2个 药 物 566（ 21.4%） 1123/2346（ 49.7%）收 缩压 的 标 准差 起始 24小 时 （ 5个 读 数），均数 （ 标 准差 ） 14.3（ 7.4） 14.2（ 7.3）第 2-7天（ 12个 读 数），均数 （ 标 准差 ） . 13.1（ 5.0）Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 基线特征和降压治疗（续前表）变 量 强 化降 压组（ N=1399） 标 准降 压组（ N=1430） P值自 ICH到开始治 疗 的 时间 （ h）， 中位数（四分位距） 4.0（ 2.9-5.1） 4.5（ 3.0-7.0） 0.001自随机入 组 到开始治 疗 的 时间 （ h），中位数（四分位距）0.1（ 0.0-0.39） 0.3（ 0.0-2.8） 0.001超急性期（首个 24小 时 内）降 压 治 疗 ：患者数（ %）任何静脉治 疗 1260（ 90.1） 613（ 42.9） 0.001使用 单 一静脉 药 物 849（ 60.7） 421（ 29.4） 0.001静脉 药 物使用 类别-肾 上腺素受体拮抗 剂 ，如 乌 拉地 尔 454（ 32.5） 191（ 13.4）钙 通道阻滞 剂 ,如尼卡地平、硝苯地平等 227（ 16.2） 122（ 8.5）和 受体阻滞 剂 ，如拉 贝 洛 尔 202（ 14.4） 83（ 5.8）硝酸甘油 209（ 14.9） 59（ 4.1）利尿 剂 , 如速尿 174（ 12.4） 94（ 6.6）硝普 钠 169（ 12.1） 28（ 2.0）肼 屈 嗪 82（ 5.9） 50（ 3.5）其他 85（ 6.1） 44（ 3.1）亚宁定（乌拉地尔） 是使用 最普遍的静脉降压药物，在强化组中高达 32.5%Anderson CS, et al. N Engl J Med. 2013 ;368(25):2355-65.收缩压（mmHg）标准降压组强化降压 组小时 第 2天 第 3天 第 4天 第 5天 第 6天 第 7天时间两组的收缩压及其 SD从第 1到 7天均有下降， 且在入组后首个第 1小时内下降 最 剧烈平均收缩压和收缩压标准差（ SD）随时间的变化注意数轴有中断Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 超急性期和急性期的收缩压标准差分五组超急性期收缩压标准差 （ ICH后首个 24小时内 ） PF1（ n=529） F2（ n=528） F3（ n=531） F4（ n=528） F5（ n=529）发 病到随机化治 疗 的 时间 （h），中位数（四分位距）3.9（ 2.8-4.9）3.9（ 2.9-4.7）3.7（ 2.8-4.5）3.6（ 2.7-4.6）3.6（ 2.8-4.8） 0.070年龄，岁 62.7（ 12.2） 62.2（ 12.8） 63.6（ 12.8） 64.2（ 13.2） 64.9（ 13.2） 0.004男性， % 64.3 67.6 58.0 59.5 61.2 0.010中国 81.3 71.0 69.1 61.6 62.2 0.0001收缩压， mmHg 175.0（ 16.3） 176.0（ 15.9） 177.6（ 16.6） 180.0（ 16.2） 186.3（ 17.0） 0.0001急性期收缩压标准差 （ ICH后第 2-7天 ） PF1（ n=469） F2（ n=470） F3（ n=470） F4（ n=469） F5（ n=469）发 病到随机化治 疗 的 时间 （h），中位数（四分位距）3.8（ 2.8-4.9）3.7（ 2.8-4.6）3.7（ 2.8-4.8）3.6（ 2.7-4.5）3.8（ 3.0-4.8） 0.059年龄，岁 60.8（ 11.9） 62.4（ 12.2） 62.5（ 12.4） 64.0（ 12.6） 65.6（ 13.4） 0.0001男性， % 66.7 61.5 61.7 59.9 57.4 0.053中国 83.8 79.4 73.2 67.8 61.0 0.0001收缩压， mmHg 175.2（ 16.9） 177.2（ 16.7） 178.4（ 17.1） 180.3（ 16.7） 183.4（ 16.4） 0.0001Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 表来源于 Supplementary webappendix-BPV and outcome of INTERACT2%（ N=1399） （ N=1430）52.0% 55.6%比值比 =0.87（ 95%可信区间： 0.75 -1.01）； P=0.06主要临床终点90天时的死亡或严重残疾 (mRS 3-6) Anderson CS, et al. N Engl J Med. 2013 ;368(25):2355-65.超急性期 和 急性期 的收缩压 SD与主要终点 （ 90天时的死亡 或严重 残疾 ） 存在显著的线性相关性比值比比值比收缩压 SD的五 分 位 收缩压 SD的五 分 位 收缩压 SD的五 分 位在两治疗 组的联合受试者队列中，超急性期：最高五分位校正 OR 1.41, 95%可信区间 1.05-1.90； P趋势 =0.0167 急性期：最高五分位校正 OR 1.57, 95%可信区间 1.14-2.17； P趋势 =0.0124超急性期模式 1 P趋势 00001急性期模式 1 P趋势 00001超急性期模式 2 P趋势 =00051超急性期模式 3P趋势 =00167急性期模式 2 P趋势 =0.0014急性期模式 3 P趋势 =0.0124Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 关键次要临床终点 -mRS评分（ 0-6）的序列回归分析偏移比值比 =0.87（ 95%可信区间： 0.77-1.00）； P=0.0418.0% 18.8% 16.6% 19.0%12.0%8.0%0 1 2 3 4 5 6强化 降压组严重残疾 死亡残疾但尚可独立生活18.7% 15.9% 18.1% 6.0%21.1%8.1% 12.0%7.6%标准 降压组mRS评分脑出血后生存者可 获益 于 强化 降压 治疗在两治疗组的联合受试者队列中 ，超急性期：最高五分位数校正 OR 1.43, 95%可信区间 1.14-1.80； P 趋势 =0.0014急性期：最高五分位数校正 OR 1.46, 95%可信区间 1.13-1.88； P 趋势 =0.0044超急性期和 急性期 的收缩压 SD与 次要临床终点也 存在显著的线性相关 性Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 ;13(4):364-73. 超急性期 模式 1 P趋势 =00001急性期模式 1 P趋势 =00001超急性期模式 2 P趋势 =00002超急性期模式 3P趋势 =0.0014急性期模式 2 P趋势 =00003急性期模式 3 P趋势 =00044比值比（95% CI）)收缩压 SD的最高五 分 位比值比（95% CI）)收缩压 SD的最高五 分 位大部分血压变异性参数均与结局有显著相关性Manning L, et al. Lancet Neurol. 2014 Apr;13(4):364-73. 模式 1 模式 2 模式 3均数标准差变异系数最大值最小值 独立于均值的变异系 数剩余标准差平均真实变异性首个 24小时收缩压变异性 *第 2-7天收缩压变异性 均数标准差变异系数最大值最小值 独立于均值的变异系 数剩余标准差平均真实变异性OR（ 95%CI） P值 OR（ 95%CI） P值 OR（ 95%CI） P值*数据来源于在第 1、 6、 12、 18和 24小时的 5次血压测量；患者在首个 24小时内死亡的数据被排除每一个 SD减量数据来源于在第 2到第 7天的 12次血压测量（每天早上和下午各一次）；患者在 7天内死亡的数据被排除根据不同血压 变异 性指数，最强的终点预测因素是超急性期的收缩压最大值和急性期的收缩压 SDrIDI-相对综合判别指数： 当预测模式增加变量时，模式的平均敏感性