POI研究进展和诊疗策略

原发性卵巢功能不全Primary Ovarian Insufficiency (POI)研究进展 和 诊疗策略,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,POI相关的术语,Cooper A et al. Fertil Steril 2013;95:1890-1897,POI的命名和优点,POI命名的优点：反映受损的卵巢功能的连续变化，而非POF那么极端；POI诊断歧视程度低于POF，对患者心理的影响减轻。,Clinical Endocrinology(2008) 68, 499509,Fuller Albright (1942) 首先提出了POI的命名，他强调：The end stage of ovarian function is the primary defect rather than abnormality in gonadotropin secretion;Avoid the discomforting and inaccurate stressing on “failure”, like death-sentence for ovarian function and conception.,POI的定义,Nelson L M. N Engl J Med, 2009, 360: 606614,定义原发性卵巢功能不全（POI）的标准为：40岁以下的妇女；持续4个月闭经或月经稀发；两次FSH40 IU/L（测定间隔超过1个月）。,一份针对4968名1958年出生的女性队列的审查发现：7.4% 的女性患上了原发性或医源性POI；较低社会经济阶层此发病率为3倍以上；患有POI的女性报告QoL的可能性为两倍；10年之后, 关于QoL, 身体和精神健康的负面观念仍然存在。,Islam and Cartwright. 帝国理工 2011 (ESHRE 摘要),POI比我们想的还要常见,年龄相关：40岁以前：1/100；30岁以前：1/1000；闭经相关：原发性闭经患者中：1028； 继发性闭经患者中：418 。,Land T，et alGynecol Endoerinol，2000 Aug，14：292302,POI的发生率,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,卵巢储备功能随着年龄下降,卵泡随着年龄呈指数下降，化疗之后，可见加速下降p5 = 第5百分位数，p95 = 第95百分位数,DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21,卵巢储备功能随着年龄下降,健康卵巢储备功能,卵巢储备功能下降,年轻的卵巢,衰老的卵巢,分泌量增加,分泌量减少,分泌量减少,DeVos M et al Primary Ovarian Insufficiency Lancet 2010;376:911.21,POI发生机制,卵泡功能障碍：卵巢中有卵泡，但病理过程阻碍了正常的功能；卵泡耗竭：卵巢中不存在原始卵泡。,POI发生机制1：卵泡功能障碍,原因,信号缺陷: FSH受体突变、促黄体生成激素受体突变；,酶缺乏: 芳香化酶缺乏症；,自身免疫性: 自身免疫性卵巢炎；,卵泡数不足: 黄素化卵泡；,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.,POI发生机制2：卵泡耗竭,原始卵泡数量不足: 睑裂，上睑下垂，内眦赘皮综合征；,原因,自发加速性卵泡损失: 特纳氏综合征；,环境毒素诱导卵泡损失: 工业接触 2-溴丙烷；,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.,POI的发病原因,POI 病因多数不明：病因不明（90%）1病因明确（10%） 遗传基因 7%2 自身免疫 1050%2,1. Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614 2. Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI常见病因分类,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI的病因1：遗传性,46,XX自发性POI（40岁时女性发生率1%）单基因异常，综合症的一部分（下页 表格）单基因异常，非综合征性POI 相关基因： Bone Morphogenetic Protein 15 （BMP15）Diaphanous homolog 2 （DIAPH2） inhibinalpha subunit （INHA）X染色体结构异常,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.,伴46,XX POI的代表性综合征,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.,POI的病因2：代谢性,17%67%半乳糖血症妇女伴有POI,糖蛋白、糖脂、氧化压力和细胞凋亡的激活可能导致FSH功能障碍,17-OH 缺乏也是引起POI的原因,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,半乳糖血症,典型的半乳糖血症会影响AMH和FSH分泌的水平,(实心点为半乳糖组, 空心点为对照组),AMH,FSH,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI的病因3：自身免疫性,包括爱迪生氏病、自身免疫性多腺性综合征、干眼症、重症肌无力、类风湿性关节或系统性红斑狼疮,POI与许多自身免疫性疾病相关联,对自身免疫性POI的诊断是个艰巨的任务,非卵巢抗体介导了自身免疫性损伤：抗FSH和LH受体的抗体，抗甲状腺抗体T细胞和T细胞亚组介导了自身免疫性损伤,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI的病因4：医源性,化疗,环磷酰胺是非细胞周期特异性药物具有细胞毒性甚至休止细胞， 这个药物能导致40%育龄期妇女卵巢衰竭的风险 化疗药物对成熟卵泡损害很大，它能使颗粒细胞凋亡,放疗,接受了平均3.45年的全腹照射后，有26%患者发展成POI，她们平均年龄为23.5岁,手术,盆腔区域手术如子宫切除术，影响卵巢血液供应或者引起局部炎症，而导致POI,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI的病因5：病毒性,病毒,腮腺炎性卵巢炎（2-8）结核病，疟疾，痢疾杆菌，水痘，巨细胞病毒，单纯疱疹 一项研究表明，HIV阳性妇女的长期闭经风险是HIV阴性的妇女的3 倍 HIV阳性妇女中， AFC, FSH, 抑制素 B 和AMH值表现异常,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI的病因学,Panay N and Kalu E. Best Practice & Research Clinical Obstet Gynaecol 2009 (23) 129-140,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,POI的临床表现：月经,月经史原发性闭经：10%28%为POI继发性闭经：4%18%为POI多数患者：青春发育正常，已建立规则的月经前驱表现：多有：包括月经稀发, 月经频发, 功能失调性子宫血；偶尔无：月经突然停止不来；停服避孕药、怀孕分娩后月经不恢复。,Rafique S, Sterling WE , Nelson LM, Obstet Gynecol Clin N Am 39 (2012) 567586,POI的临床表现：生育力,生育能力降低，但是，约50%的POI患者有不同的，难以预测的残存卵巢功能1；,有50%-84%患者卵泡有了新的生长，16%-49%有排卵功能2；排卵和卵泡发育率取决于停经时间2。被确诊后仍有5%-10%的患者会自发性妊娠，但这种可能性会随着时间的延长而减小3。,1 Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 6776862 Welt CK .Clinical Endocrinology (2008) 68, 4995093 Kalantaridou SN and Nelson LM, Issue Annals of the New York Academy of Sciences,2000,900:393-402,POI临床表现谱,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,POI的长期结果,乳腺癌风险降低血管舒缩等，更年期症状性功能障碍不孕不育早期骨质流失心血管疾病心理症状相关疾病（例如甲状腺病，阿狄森氏病，糖尿病，多内分泌腺病症),POI 和 乳腺癌风险,Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet 1997,绝经前的女性,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,35,3539,4044,4549,5054,55,绝经年龄（岁）,相对风险,POI 和 更年期症状,更年期症状是比正常停经更常见以及更严重的症状。这些症状的病因可能是由于绝经提前，化疗或辅助内分泌治疗；90的妇女接受手术绝经会出现明显的血管舒缩症状。80的乳腺癌女性患者会出现明显的血管舒缩症状；20%的进行内分泌疗法治疗乳腺癌的女性会由于血管舒缩症状而停止治疗。至少在30%的女性中，症状会持续存在。,Hickey M et al Lancet Oncology 2005;6:687-95Ganz P et al J Nat Cancer Inst. 2001; 30:130-34Barron T et al Cancer 2007;109:832-9,POI 和 更年期症状,Leining M G, Gelber S, Rosenberg R, et al. Annals of Oncology,2006 17: 17771782,POI 和 骨质疏松,POI组的股骨头和脊柱骨密度显著低于对照组,Uygur D , Sengl , Bayar D , Arch Gynecol Obstet (2005) 273: 1719,P0.05,P0.05,POI 和 骨质疏松,Amarante F et al. Brazilian Journal of Medical and Biological Research (2011) 44: 78-83,即使与绝经组相比，POI组低骨密度的比率也更高,POI 和 中风的风险,META分析研究表明，POI患者中风风险明显高于对照组,Rocca WA, Grossardt BR, Miller VM et al. Menopause. 2012 March ; 19(3): 272277,POI 和 心血管疾病风险,研究表明，POI患者中总胆固醇和低密度脂蛋白高于对照组，预示POI患者的心血管风险高于正常人,Gulhan I , The Journal of The North American Menopause Society Vol. 19, No. 11, pp. 1231/1234,POI 和 心血管疾病风险,Atsma F et al Menopause 2006;13:265-279,Surgical: RR 4.55 (2.56-8.10),Natural: RR 1.27 (1.14-2.53),POI 和 缺血性心脏疾病的风险,Lokkegaard et al Maturitas 2006;53:226-233,8.1*(2.0-38.1),3.1 (0.7-15.1),2.2*1.0-4.9,1.20.8-1.9,n.s,丹麦护士研究：前瞻性队列，19000 名女性,参考范围 双侧卵巢切除 E2指导超过45岁 未给予E2,Rivera C et al Menopause 2009;16: 15-23,*,HR 1.44 (1.01-2.05),HR 0.65(0.30-1.41),HR 1.84(1.27-2.68),*,与过早的手术停经有关的CVD病死率,HRT 减少过早绝经之后CVD病死率增加的风险,手术导致的POI 和 CVD病死率,POI 和 心理问题,Mann E et al Climacteric 2012;15:481-9,WHQ 妇女健康问卷调查，指数范围0-1， 数值越大提示症状和问题越多。* P0.05，*P0.001,研究表明：早绝经妇女心理社会功能明显低于正常绝经妇女,POI 和 心理问题,POI妇女常常伴有明显的心理障碍,Orshan SA, et al. Fertil Steril. 2009 August ; 92(2): 688693.,一项研究表明， 自发性46,XXPOI患者社会支持指数和自尊感都低于对照组,社会支持指数,自尊感,其他和POI相关的疾病,自发性原发性卵巢功能不足与下列疾病相关：甲状腺疾病(15-20%)阿狄森氏病(2-3%), (50% 具有肾上腺抗体)糖尿病 (2-3%)多腺体综合征(3%)眼干/眼表疾病(达到20%)系统性红斑狼疮，类风湿关节炎半乳糖血症，重症肌无力其它疾病继发的早期停经同样与起始原因的结果有关,自然停经的年龄与引起特定的病死率,68,154 名女性出现自然停经，从不吸烟，从未使用HRT在为期20年的前瞻性随访期间23,067人死亡癌症和冠心病分别占到了死亡人数的23%癌症是75岁以下女性最常见的死因冠心病是75岁以上女性最常见的死因在40-44岁期间停经的女性，比50-54岁期间停经的女性的所有致死率的风险高出了4%（RR 1.04, 1.00-1.08 ）,Mondul A et al Am J Epidemiol.2005;162:1089-97,停经年龄和所有原因的病死率的RR,停经年龄,Rel 死亡风险(所有原因),1.45*,1.12,1.14,1.0,0.90,Ossewaarde M et al. Epidemiology 2005; 16: 556-62,Br Ca筛查队列中超过12,000名女性 随访了17年963例心源性死亡, 812 例因为恶性肿瘤, 2607例 为所有原因,55岁后停经女性的寿命预期比40岁之前停经的女性要长两年,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,卵泡的发育和调控,1. 卵泡在FSH刺激下生长成熟；2. LH作用于成熟的卵胞，引起排卵并生成黄体。,当血清抑制素B和雌激素水平下降时，会对下丘脑和脑垂体产生负反馈，导致FSH呈现单向上升特性。,Visser, J. A. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 331341 (2012),卵巢储备功能降低 (DOR),卵巢储备功能：卵巢内存留卵泡的数量和质量，通常用来反映女性的生育能力。卵巢储备功能降低 (Diminished Ovarian Reserve, DOR)指：卵巢内产生卵子的能力减弱，卵母细胞质量下降，此时血清中基础FSH12U/L，E2275pmol/L (75pg/ml)，导致生育能力下降。,Wang Y, Qiao J. Journal of Practical Obstrics and Gynecology, 2010，26(9): 649-653.,DOR临床发展的3个阶段,隐匿性阶段,生化异常阶段,临床异常阶段,FSH正常, 月经规律, 生育能力下降,FSH升高, 月经规律, 生育能力下降,FSH升高, 月经稀发或闭经, 生育能力下降,40U/L : POI,提示卵巢功能衰退,POI的临床评估 1,暂时还没有明确的诊断标准！但是，不同诊断标准的共同点，包括：对于40岁以下的妇女；持续4个月闭经或月经稀发；首先排除：怀孕，人绒毛膜促性腺激素（HCG）阳性；然后排除：导致继发性闭经的其他原因。,Nelson L M. N Engl J Med, 2009, 360: 606614,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,POI的临床评估 2,导致继发性闭经的其他原因：PCOS：盆腔超声：卵巢多囊样病变，窦卵泡计数很少；正常的促性腺激素，雄激素水平增高，AMH升高；下丘脑性的闭经；高泌乳素血症等垂体性闭经；,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,闭经的主要类型和诊断,POI的实验室检查 1,实验室检测的项目，包括：性激素水平：卵泡刺激素 FSH (Follicle-Stimulating Hormone)；雌激素 E2 (Estradiol)；黄体生成素 LH (Luteotropic Hormone)；泌乳素 PRL (Prolactin)；促甲状腺激素 TSH (Thyroid Stimulating Hormone);抗苗勒管激素 AMH (Anti-Mullerian Hormone)；抑制素B (Inhibin B)；窦卵泡数 AFC (Antral Follicle Count)；,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,Clinical Endocrinology(2008)68, 499509,卵巢储备的主要评估指标,评估卵巢储备的主要指标，包括：月经周期第3天的FSH水平； ( 相隔至少1个月，检测两次 )AMH；抑制素B；阴道超声确定的窦卵泡数；,Cox Land Liu J.International Journal of Womens Health 2014:6 235-243,FSH vs. AMH,FSH：并非最理想的诊断指标；仅在卵泡耗竭的后期才反映出来，有所升高；周期之间变异大；AMH：更好的诊断指标，直接反映卵巢储备的指标；在健康妇女，随着卵泡数的减少下降。,卵巢功能 和 AMH,Visser, J. A. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 331341 (2012),正常绝经妇女,POI妇女,急性POI妇女,卵巢功能,AMH水平,病理情况下卵巢功能指标的变化,Clinical Endocrinology(2006) 64, 603610,POI的辅助评估和检查,更年期提前的家族史评估手术或癌症的放疗或化疗史评估心血管健康评估盆腔超声检查骨密度检查,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.,Rafique, Sterling and Nelson. Obstet Gynecol Clin Nth Am 2012;39:567-86,诊断流程 - 举例,年龄小于40岁，闭经或月经稀发，持续4个月,是否妊娠的检查,是,阴性,TSH、FSH、催乳素、雌激素等检查,FSH和雌激素水平升高,FSH和水平上升雌激素水平下降,1月后重复检查一次,FSH和水平上升雌激素水平下降,POI,排卵期促性腺激素激增,Cox Land Liu J.International Journal of Womens Health 2014:6 235-243,内 容,定义和发生率发生机制和病因临床表现长期结果评估和诊断治疗和HRT的重要性患者的综合管理案例分享,正常月经周期内的雌激素水平,Yeung E et al Int. J Obes. 2013;37:237-43,在一个正常的月经周期内的平均雌激素水平为：100 pg/ml367 pmol/LMishell D.R. Am J O&G 1971;111:60-65,Bid口服2mg的17-雌二醇：血药浓度,Bid口服2mg的17-雌二醇，血药浓度可以达到122 pg/ml。,The Journal of reproductive medicine, 37 (1992) 77-84,POI患者 - 雌激素的补充,对POI女性患者，激素补充的目标：恢复雌二醇水平到生理状态 (100 pg/ml)1, 如:每天100ug经皮雌二醇1，或口服4mg的雌二醇2；对于雌激素水平50 pg/ml 和/或 间歇性子宫出血的妇女，可以口服2mg的17-雌激素，联合周期性孕激素(如: 10mg的地屈孕酮)，在有助排卵的同时，足以缓解低雌症状2；备注：最好从低剂量开始（如口服17-雌二醇 2mg），然后根据实际情况增加到4mg，以避免乳腺胀痛等不良反应1。,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.Cox Land Liu J.International Journal of Womens Health 2014:6 235-243,POI患者 孕激素的使用,对于有子宫的妇女，需要在后半周期补充孕激素，诱导子宫内膜向分泌期转化，预防子宫内膜癌的发生；根据临床数据，POI患者使用100ug/天的经皮雌二醇或4mg/天口服雌二醇，孕激素可以选择醋酸甲羟孕酮 10mg/天 1214d/周期1，或者地屈孕酮 20mg/天 1214d/周期2。,Nelson LM. N Engl J Med 2009;360(6):60614.King RJ, Whitdhead MI. Feril. Sterli, 1986 Dec; 46(6):1062-6.,芬吗通的规格,第15天至第28天17-雌二醇1mg地屈孕酮10mg,第15天至第28天17-雌二醇2mg地屈孕酮10mg,第1天至第14天17-雌二醇1mg,第1天至第14天17-雌二醇2mg,Femoston1/10,Femoston2/10,芬吗通的优势和用法,芬吗通2/10是17-雌二醇2mg和地屈孕酮10mg的复合制剂，不抑制排卵，服用期间可能怀孕，对胚胎无影响；芬吗通的用法：对于普通的POI患者：bid口服芬吗通2/10；对于雌激素水平50 pg/ml的POI患者：qd口服芬吗通2/10。,Cox Land Liu J.International Journal of Womens Health 2014:6 235-243,POI患者 - 雌激素补充的方案,有子宫,循序治疗，无药片中断 周期结束时的常规出血,持续的序贯 HRT (人工周期),雌激素,孕激素,第14天,持续的雌激素,雌激素,无药片中断 因为无子宫，所以无出血,无子宫,复方口服避孕药,雌激素,孕激素,如：合成雌激素 + 左旋炔诺孕酮,HRT人工周期 vs. 复方口服避孕药,许多年轻女性更愿意使用复方口服避孕药，但有理论上的原因表明这是不可取的。,HRT vs. 复方口服避孕药,对100名受试者进行为期12个月的前瞻性随机试验雌激素低下的受试者20-45具有-12个月的闭经（过早绝经）- 在过去的12个月，月经周期超过35天治疗- HRT: 2mg 雌二醇 x 14 天，然后是2mg 雌二醇 + 10mg地屈孕酮x 14 天- OC: 0.03mg EE + 0.15mg 左炔诺孕酮x 21 天，然后是乳糖片x 7 天结果腰椎和髋部的骨密度升高值大于HRT组，并具有统计学显著意义L2 (p 0.01)L3 (p 0.001)腰椎总体(p 0.01) 髋部总体 (p 40 IU/L；催乳素水平：正常；乳溢症：没有；多毛症和痤疮：没有；骨密度检查：正常。,检查结果,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606614. 2009,初步诊断结果,该患者诊断为POI，因为符合以下特征：40 IU/L；排除POCS，高泌乳素血症等。,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 February 5; 360(6): 606614. 2009,临床评估 2,Nelson ML. N Engl J Med. 2009 F