β-细胞功能与持久稳定控制血糖

-细胞功能与持久稳定控制血糖,2型糖尿病自然病程及-细胞功能减退的病理生理变化 -细胞功能修饰的机理 胰岛素增敏剂改善-细胞功能的临床表现 动物实验结果 临床研究结果改善细胞功能的临床意义持久稳定控制血糖延缓疾病的进展,主要内容,2型糖尿病的病因及自然病程衡量-细胞功能的量化参数-AIRg-细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系,2型糖尿病自然病程及-细胞功能减退的病理生理变化,2型糖尿病的发生,胰岛素抵抗,胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常,胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减,2型糖尿病,细胞功能障碍,Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661,不同胰岛素敏感性人群糖尿病在25年间的累积发病率,Martin et al.Lancet 1992,54,年,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,糖尿病阶段,微血管并发症,大血管并发症,糖尿病发生,NGT,第一时相,第二时相,4003002001000,胰岛素 ( pmmol/L),0 20 40 60 80 100,高血糖钳夹实验中胰岛素的浓度在2小时内的变化,葡萄糖=7.9mmol,时间（分),AIR,2000150010005000,胰岛素 ( pmmol/L),时间（分),0 2 4 6 8 10 12,胰岛素的快速分泌（第一时相分泌）,第一时相胰岛素反应（AIRglucose）,时间（分),对照（n=18）,2型糖尿病（n=15）,IRI (U/ml),空腹血糖与胰岛-细胞功能间的关系,AIRmax(pM),空腹血糖(mM),-细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系,DI（处置指数)=Si x AIRG,AIRglucose( pmmol/L）,-细胞功能 (第一时相胰岛素分泌) 和糖耐量的转归-(五年随访),Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794,N=48,N=31,N=17,基于93名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性（SI）和第一时相胰岛素反应（AIR glucose ）之间的关系。Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.,不同糖耐量状态者胰岛素抵抗和-细胞功能,AIRglucose( pmmol/l）,胰岛素敏感指数Si;10-5min-1/(pmol/L ),健康老年人,2型糖尿病,PCO妇女,IGT,有GDM病史的妇女,2型糖尿病一级亲属,75th,55th,25th,5th,DI=89 N=316,DI=55 N=121,NGTIGT/IFGDM,2型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态胰岛B细胞功能和胰岛素敏感性关系,DI=15 N=518,胰岛素敏感性（1/Homa-IR）,胰岛b细胞功能(Homa-B),BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性（S）,采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食控制研究中饮食控制失败组的细胞功能（B）,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食控制研究中饮食控制失败组的细胞功能（B）,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,b细胞功能的下降的两个阶段,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,时期A,时期B,2型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态胰岛素分泌和胰岛素抵抗,Homa-IR=空腹胰岛素*空腹血糖/22.5,Homa B=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5), I30/G30=OGTT30分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比,DI= I30/G30/ Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析,2型糖尿病一级亲属糖耐量正常者OGTT血糖曲线 下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗,Homa-IR=空腹胰岛素*空腹血糖/22.5,Homa B=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5), I30/G30=OGTT30分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比,DI= I30/G30/ Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析,糖毒性的影响脂毒性的影响,-细胞功能修饰的机理,多种因素可能促使b-细胞功能进行性下降,b-细胞,高血糖(葡萄糖毒性),蛋白糖基化,胰淀素沉积,胰岛素抵抗,“脂质毒性”FFA, TG 升高,代谢综合症：肥胖引起的相关改变,肥胖,游离脂肪酸,胰岛素抵抗,血糖,2型糖尿病,心血管疾病,甘油三脂HDL,血压,2型糖尿病发生的脂毒性假说,Unger , Diabetes 1995;44:863-870,肥胖,A.肥胖2型糖尿病前期,B. 2型糖尿病前期,组织FaCoA,b细胞高胰岛素血症,骨骼肌胰岛素抵抗,肥胖,组织 FaCoA,b细胞 高胰岛素血症,骨骼肌胰岛素抵抗,V,=,Unger, Annu. Rev. Med. 2002. 53:31936,脂质毒性与糖尿病自然病程,(a),(b),(c),pmol/mg 蛋白,b-细胞脂质毒性,FFA,TG,酯化,氧化,NO,b-细胞毒性,Unger R.H. Trends Endocrinol.Metab. (1997) 7,276-282,FFA,iNOS,胰岛素增敏剂改善-细胞功能的临床表现,动物实验结果,曲格列酮体外降低ZDF鼠胰岛甘油三酯,瘦或糖尿病前期ZDF鼠胰岛与1mM棕榈酸盐 10 mM 曲格列酮(tro)孵育 48小时,Shimabukuro et al (1998) J.Biol.Chem.273, 3547,(ng/胰岛),胰岛内甘油三酯的改变伴有葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应增高,瘦或糖尿病前期ZDF鼠胰岛与10 mM曲格列酮（tro）孵育48小时，23mM葡萄糖灌注 15 分钟. 胰岛素分泌增加高于基础I (3mM ) 葡萄糖,db/db 鼠糖尿病进展及 b-细胞功能异常和人类2型糖尿病平行,糖耐量异常高胰岛素血症,高血糖 (12-25 mmol/l)高 低胰岛素血症b-细胞胰岛素降低,严重高血糖 (25 mmol/l)低胰岛素血症体重下降,6-8 周,4-6 月,肥胖,胰岛素抵抗,噻唑烷二酮胰岛素增敏剂,阻止,干预,阻止高血糖,使血糖正常提高b-细胞胰岛素分泌,在db/db 鼠有持续抗糖尿病活性,血糖浓度(mmol/l),罗格列酮1 mg/kg每天,天数,C,h,o,l,T,G,N,E,F,A,0,2,4,6,8,脂类参数,(,m,m,o,l,/,l,),*,*,*,*,*,*,*,罗格列酮降低糖尿病鼠的高脂血症,用罗格列酮 1 mg/kg 每天治疗db/db鼠 22 天,对照,罗格列酮,罗格列酮改善db/db鼠血糖控制并提高胰腺胰岛素含量,血糖 (mmol/l),0,1,2,3,6,10,0,5,10,15,20,25,*,p,0.05,*,*,胰腺胰岛素 (mU/mg),0,2,4,6,8,0,1,2,3,6,10,* *,* *,用罗格列酮(3 mg/kg)治疗的天数,均值 SEM (n=5),对照,罗格列酮,罗格列酮提高db/db鼠胰岛的胰岛素,罗格列酮治疗的小鼠胰岛内胰岛素染色密度增强,db/db,rosi,glib,met,瘦(对照),使用罗格列酮后，db/db小鼠胰腺中胰岛的区域增大，染色密度增强,对照,罗格列酮,100mm(放大后),2型糖尿病模型小鼠胰岛形态学改善情况,Lister CA et al. Diabetologia 1998;41(suppl 1): 660,罗格列酮防止Zucker糖尿病肥胖大鼠的b细胞凋亡,对照,RSG,16周,12周,6周,胰岛细胞数改变的机制研究,*P0.05,*,*,100%,173%,100%,93%,100%,0%,100%,200%,相对水平,细胞数,细胞凋亡率,胰岛细胞增生率,HF,NC,46%,高脂饲养及干预治疗对胰岛细胞凋亡的影响,*,*,14,30,16,0,5,10,15,20,25,30,凋亡细胞百分比（%）,正常组,高脂组,高脂+ROS组,正常组,高脂组,高脂+ROS组,J Clin Invest 1997; 100: 1750-4,瘦素(Leptin)减少一氧化氮引起的b细胞调亡，保护b细胞功能,亚硝酸盐(pmol/胰岛/24h),A NO产物,B 活性（XTT检测法）,活性%,IL-1b(pg/ml),AdCMV-bGal(8)AdCMV-leptin(14)配对饲养(6)肥胖ZDF大鼠(4),TZD 类药物有效降低b细胞内脂肪水平减轻一氧化氮毒性，保护b细胞,J Clin Invest 1997; 100: 1750-4,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,150100500,3002001000,100806040200,A. TG ng/胰岛,B.亚硝酸盐 pmol/胰岛/24h,曲格列酮(mM),0 0 1 10 10 0 10,0 0 1 10 10 0 10,瘦 +/+ ZDF,肥胖 fa/fa ZDF,FFA(mM),C. 活性%,临床研究结果,2型糖尿病-TRIPOD研究,TZD治疗在预防2型糖尿病中的地位,Diabetes 51(9),2796-2803, 2002,介 绍,细胞功能缺陷和胰岛素抵抗之间是简单的同时发生，还是互为因果，目前还不清楚。但这一点在2型糖尿病的预防干预，及改善胰岛素抵抗中有着重要的意义。 西班牙裔妊娠糖尿病妇女是2型糖尿病的高危人群。她们在怀孕期间就有胰岛素抵抗，且其细胞对胰岛素抵抗的代偿功能很差。这预示着孕期结束后其糖尿病将会进一步发展。 曲格列酮治疗3个月后，其SI提高到88。本研究目的在于探讨是否对胰岛素抵抗的长期治疗能保留细胞功能，并延缓或预防2型糖尿病的发生。,曲格列酮预防糖尿病(TRIPOD)试验,设计：单一中心，随机化，安慰剂对照，双盲试验目的：对近期有过妊娠期糖尿病，产后已缓解的高危糖尿病青年女性(OGTT 中五次血糖之和 大于625 mg/dl (34.7 mmol/l), 预测在今后五年中70% 糖尿病发生危险性.研究曲格列酮能否改善胰岛素抵抗减少2型糖尿病发病率266例西班牙裔美国妇女随机分配至曲格列酮(400 mg/日)组或安慰剂组,TRIPOD试验,纳入试验时作OGTT，以后每年复查以检测糖尿病的发生纳入时及试验开始3个月后用微小模型法检查胰岛素抵抗 (SI) 及b细胞功能（AIR），以了解这方面的早期变化能否预测对糖尿病预防效果在试验结束时未发生糖尿病者，于停药(或安慰剂)后8个月复查胰岛素抵抗及b细胞功能,基于93名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性（SI）和第一时相胰岛素反应（AIR glucose ）之间的关系。Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.),GDM 的胰岛素抵抗和-细胞功能,AIRglucose( pmmol/L）,胰岛素敏感指数Si;10-5min-1/(pmol/L ),PCO妇女,IGT,有GDM病史的妇女,健康老年人,2型糖尿病,2型糖尿病一级亲属,曲格列酮这样的胰岛素增敏剂，是否能减少糖尿病发生的危险性？,问 题 1,TRIPOD试验,结果：在中位数随访期 30 个月期间新糖尿病年发病率：安慰剂组 12.3 %，曲格列酮组 5.4 %与安慰剂组比较，曲格列酮组转变为糖尿病的危险度下降 56 %,60,0 10 20 30 40 50 60,试验时间(月),50,40,30,20,10,0.0,糖尿病发生率 (%),安慰剂,曲格列酮*,P=.005 *曲格列酮已从市场撤出. Buchanan et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A81. Abstract 327-PP.,TRIPOD: 2型糖尿病的累积发病率,0,10,20,30,40,50,60,0,55,安慰剂,曲格列酮,危险性下降56%,TRIPOD: DM 发病率,糖尿病发生率 (%),月,TRIPOD试验,曲格列酮预防糖尿病的作用机制能否减轻胰岛素抵抗小部份患者对曲格列酮无反应，未能有效防止糖尿病胰岛素抵抗减轻者中，使细胞负担减轻的程度负担轻度减轻，糖尿病发生率为安慰剂组的1/2负担明显减轻者，皆未发生糖尿病(尽管在试验开始时其临床特征已显示发生糖尿病的 高危状态),象曲格列酮这样的胰岛素增敏剂，究竟是预防了，还是掩盖了糖尿病？,问 题 2,TRIPOD试验,试验结束时未发生糖尿病的妇女中安慰剂组 40 例，格列酮组 44 例于 8 个月后复查，发生糖尿病者 安慰剂组为6例 ( 15 % ) 曲格列酮组仅1例 ( 2.3 %)b细胞功能检查显示，与试验开始时相比 安慰剂组已减弱 曲格列酮组仍保持稳定结论：治疗胰岛素抵抗奏效者，可减轻对b细胞分泌胰岛素 的要求，从而可预防b细胞衰竭，并预防2型糖尿病,TRIPOD: 试验结束后糖尿病的发病率,0,10,20,30,40,50,60,每年21.2%,每年3.3%,每年13%,每年5.4%,0,55,安慰剂,曲格列酮,糖尿病发生率 (%),月,8,其预防作用的机制是什么？,问 题 3,安慰剂组 (n=109) 曲格列酮组 (n=108) 基线 3个月 P 基线 3个月 P空腹血糖(mg/dl) 94.3 10.4 97.214.5 0.009 94.510.0 91.010.4 0.0001 Kg(min-1 x100) 1.490.40 1.480.41 0.99 1.430.41 1.460.48 0.53SI (min-1pre u U/ml x10-4) 2.341.80 2.171.48 0.17 2.601.67 3.762.27 0.0001胰岛面积(u U/ml x min) 10,5185544 107015673 0.90 94025504 65513644 0.0001AIRg(u U/ml x min) 542499 534460 0.91 461357 406294 0.10DI 995709 969720 0.35 987720 1321852 8%)控制不佳病人，随机分为罗格列酮8mg/日及胰岛素(平均剂量27.1单位/日，范围15-70单位/日）治疗组，两组间年龄、BMI、HbA1c无显著差异观察时间：6个月主要终点：FPG、胰岛素及前胰岛素,Ovalle F, ADA 2003 Abstract,Ovalle F, ADA 2003 Abstract,罗格列酮组及胰岛素组年龄、体重、病程，HbA1c等的匹配情况,参数年龄(年)BMI(kg/m2)治疗前HbA1c(%)病程(年),RSGn=947431.52.38.70.37.62.1,INSn=856530.81.79.00.37.61.7,P值NSNSNSNS,Ovalle F, ADA 2003 Abstract,HbA1c(%),NS,NS,胰岛素和罗格列酮治疗获得相似的血糖控制水平,Ovalle F, ADA 2003 Abstract,罗格列酮治疗显著改善胰岛b细胞功能,AIRg miu/L10分钟,NS,是罗格列酮而不是胰岛素降低前胰岛素/胰岛素的比值,David S. et al Am J Med. 2003;115(8A):20S23S,使用格列酮类药物后-细胞的复活,参数患者例数% N(%)疗程(月)年龄(年)病程(年)基线体重(1b)增加体重(1b)HbA1c(%) 基线 试验结束C肽浓度(ng/mL) 基线 试验结束,治疗成功组26(74)37(18-45)59.211.8191.614.28.76.93.65.2+,治疗失败组9(26)30(18-42)55.715.7192.911.68.18.8*3.74.2,*p0.05. +与基线相比c肽显著升高(p=0.002) c肽水平与基线相比p=0.46,口服药物治疗后, 2型糖尿病患者治疗成功组及失败组的比较,UKPDS: b 细胞功能随时间进行性衰退,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,诊断时间(年),b- 细胞功能(%),0,20,40,60,80,100,-24,-22,-20,-18,-16,-14,葡萄糖毒性,病理性衰退,8,10,12,6,7,8,9,HbA1c(%),0,干预糖尿病自然病程的窗口,BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288,b- 细胞功能(HOMA %B),年,确诊后较正时间(年),时期A,时期B,文迪雅持久稳定控制血糖保护细胞功能(HOMA)降低内源性胰岛素水平降低空腹及餐后血糖水平持续稳定控制血糖延缓疾病的进展,改善细胞功能的临床意义,-10,0,10,20,30,40,50,P0.0001+ 60%,- 4%,安慰剂n=158,文迪雅 8 mg n=169,70,60,% - 细胞功能平均变化,n.s.,改善,文迪雅单药治疗6个月： HOMA分析对 -细胞功能有明显改善作用,Matthews DR et al. Diabetologia 1999;42(Suppl 1):A223, Abs 858,与格列本脲相反，文迪雅可降低内源性胰岛素水平,403020100-10-20-30-40,胰岛素胰岛素原32-33位断裂胰岛素原C-肽,同基线时相比的变化(%),N=58752周,格列本脲,文迪雅4mg/天,文迪雅8mg/天,* 同格列本脲相比 p0.001,*,Jones NP, Charbonnel B, Lonqvist F, et al. Rosiglitazone reduces plasma insulin and its precursors while decreasing glycaemia in type 2 diabetes. Abstract submitted to EASD 1999,*,*,*,*,*,*,*,HOMA %B: -细胞功能指数,*与基线相比有显著性差异; *26周时与基线平均差值; Given in divided doses; Data on file.,-10,-5,0,5,10,15,20,HOMA %B 的变化(% units)*,4 mg,MET,SU,Pbo,+4 mg,+2 mg,单药治疗,*,*,*,*,*,*,*,*,*,8 mg,+8 mg,+4 mg,合并二甲双胍,合并磺脲类,罗格列酮：对空腹及餐后血糖的改善,300,250,200,150,100,0,1,2,3,4,时间 (小时),葡萄糖(mg/dl),Adapted from Agrawal A et al. Diabetologia 2002: 45; Abstract 781.,*P = 0.001 与基线04小时AUC比较,餐后04小时耐受性试验检测血浆葡萄糖浓度,0,*,用药前 (n = 60),RSG8mg/天 (n = 60),安慰剂n=158,4 mg/dayn=166,8 mg/dayn=169,HbA1c (%),4 mg/day,8 mg/day,-1.5,较基线的改变,与安慰剂的差异,-1.2,0.9,-0.3,-0.6,均值 SE; p0.005 vs. 基线; p0.0001 vs. 安