药物化学-外周神经系统药物

药物化学,第十一讲,主讲教师：周小平学时：56,第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs,神经系统,外周神经系统,中枢神经系统,脑神经和脊神经,内脏神经系统,脑,脊髓,交感神经系统,副交感神经系统,乙酰胆碱,传入和传出,植物性神经,肾上腺髓质,节前和节后纤维,节前纤维,传出神经,神经递质,神经传递,拟胆碱药(氯贝胆碱)*,抗胆碱药(阿托品)*,拟肾上腺素药(肾上腺素、麻黄素)*,抗肾上腺素药(循环系统用药),组胺受体拮抗剂,H1受体拮抗剂(抗变态反应药)*,H2受体拮抗剂(消化系统用药),麻醉药,全身麻醉药,局部麻醉药(普鲁卡因)*,第一节拟胆碱药Cholinergic Drugs,拟胆碱药(胆碱能药物): 一类作用与乙酰胆碱相似的药物。,乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱受体激动剂,（N-胆碱受体）,毒蕈碱 (Muscarine),烟碱 (Nicotine),(M-胆碱受体),M受体激动剂,N受体激动剂,乙酰胆碱酯类 (氯贝胆碱),生物碱类(毛果芸香碱),一、概述及分类,(M1;M2;M3;M4;M5),(N1;N2),呫诺美林（Xanomeline）,(M1受体选择性激动剂 ),神经细胞,二、拟胆碱药物的构效关系,活性必需基团,以两个碳原子最好,被乙基或苯基取代活性下降。,五原子规则,甲基取代，延长作用时间;在位，MN;在位,NM,氯醋甲胆碱（Methacholine Chloride）,N上甲基取代最好，若以H或大基团取代,活性下降。,卡巴胆碱（Carbachol）,氨贝胆碱（Bethanechol Chloride）,1.季铵部分：,1)带正电荷的N是活性必需的,若以AS+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2取代，活性均减小，无临床应用价值。,2)N上以-CH3取代为最好，若以H或大基团如乙基取代则活性降低，有三个乙基则为抗胆碱活性。,2亚乙基部分,1)酯和季铵间碳链长度对活性有关键性影响。超过两个碳，活性减小。 五原子规则（the rule of five）:季铵N与乙酰基末端H间不多于5原子时具有最大的拟胆碱活性。 H-C-C-O-C-C-N 五原子,2)亚乙基桥链上的H被大于-CH3的基团取代，活性均小于乙酰胆碱。 季铵N的位或位引入-CH3：,二者的作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值。,乙酰-甲基胆碱（氯醋甲胆碱）,乙酰-甲基胆碱,3)有立体选择性： M胆碱受体对乙酰-甲基胆碱的对映异构体表现有立体选择性。,乙酰-甲基胆碱的S-(+)-对映体M型作用与乙酰胆碱相当,乙酰-甲基胆碱R-(-)-异构体M型作用为乙酰胆碱的1/240,乙酰胆碱分子靠近受体时的模型,3乙酰基部分,1)乙酰基被丙酰基或丁酰基以上取代,活性降低。（五原子规则）2)乙酰基上的H被苯环或较大分子量的基团取代后，转为抗胆碱作用。 -NH2取代乙酰基上的甲基，得到氯贝胆碱，其氨甲酰基由于N上孤对电子参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解。,三、拟胆碱药物的临床应用,临床上拟胆碱药主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其他老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛；具有N样作用的拟胆碱药还可缓解帕金森症。,四、胆碱受体激动剂,氯贝胆碱（bethanechol chloride）,()-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,1,3,2,()-2-(aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,1)溶于水和醇,不溶于氯仿和乙醚。2)其水溶液是否可以在120下进行 消毒处理?(不会变色或失效)3）0.5%水溶液的pH值为5.5-5.6,1.胆碱酯类,氯贝胆碱的合成路线：,氯贝胆碱的临床应用,主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,氯代异丙醇,光气:碳酰氯、二氯甲醛。是活泼的亲核试剂。第一次世界大战曾作化学武器,造成肺水肿。低浓度长时间接触,20-80小时后症状恶化死亡,所以三天观察是重要的。在现代有机合成中,双光气或三光气替代。,氯甲酸酯类,2.生物碱类,毛果芸香碱pilocarpine,特点：叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,毛果芸香碱化学结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，毛果芸香碱的C-3（S）位发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。,前药：脂溶性增强，生物利用度提高,毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物 ：长效,眼组织酯酶,内酯开环，酯化,毛果芸香碱,五、乙酰胆碱酯酶抑制剂,定义:该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其作用。又称抗胆碱酯酶药。,根据与酶结合力的不同分为两类：,可逆性抗胆碱酯酶药(这类药物能够与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活性中心,使酶暂时失活,但其结合不牢固,经过一定时间后,胆碱酯酶可恢复活性。治疗重症肌无力,青光眼;新上市的药物,治疗老年痴呆。),不可逆性抗胆碱酯酶药及解毒药：碘解磷定(这类化合物可与胆碱酯酶以共价键结合,所形成的复合物难以水解,胆碱酯酶的活性不能恢复,所以称为不可逆性抗胆碱酯酶药。胆碱酯酶的长时间被抑制,对人体有害,多用于杀虫剂或战争毒剂;也可以用于有机磷毒剂的解毒药。),抗胆碱酯酶药,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,药物化学,第十二讲,主讲教师：周小平学时：56,代表药物：,溴化-N，N，N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,1、结构与命名：,溴新斯的明(neostigmine bromide),2、合成路线：,氨基甲酸酯类,间氨基苯酚,硫酸二甲酯,-,3、结构特点,X-,氨甲酸酯,芳香环,季铵碱阳离子,阴离子,Br(临床常用供口服 )或CH3SO4(甲硫酸新斯的明供注射用 ),二甲氨基甲酰化酶 C,由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。,4、化学性质,（1）稳定性：,本品性质较稳定，不易水解。但其与氢氧化钠溶液共热，酯键可水解产生间二甲氨基酚及二甲氨基甲酸。后者可进一步水解成具有胺臭的二甲胺。,（2）鉴别反应：,水解产生二甲氨基酚可与重氮苯磺酸试剂发生偶合反应，生成红色的偶氮化合物。,4、临床应用：,主要用于重症肌无力和术后气胀及尿潴留。,副作用：,大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。,5、体内代谢,溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。,代表药物：,1、结构与命名：,碘解磷定(pralidoxime iodide),碘化2-(羟亚氨基)甲基-1-甲基吡啶,2-(hydroxyimino)methyl-1-methylpyridinium iodide,2、化学性质,（1）稳定性：,水溶液不稳定,见光易分解变质使溶液变黄色,置空气中见光可缓慢氧化析出碘。其注射液常加5%葡萄糖作稳定剂,以防止游离碘的析出。 水溶液在pH45时最稳定,偏高或偏低均促进水解,温度升高也加速其水解。,（2）鉴别反应：,为季铵盐类,可与碘化铋钾试液作用,产生红棕色沉淀。,3、临床应用:,有机磷毒剂的解毒剂,小 结,拟胆碱药的定义拟胆碱药的分类拟胆碱药的构效关系拟胆碱药的代表药物 1. 胆碱受体激动剂：氯贝胆碱 （化学结构、名称、理化性质和用途） 2.乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明,拟胆碱药物的构效关系,第二节 抗胆碱药（Anticholinergic Drugs）,胆碱能神经系统,低下引起的病理状态,拟胆碱药物治疗,过度兴奋引起的病理状态,药物治疗,治疗办法,抑制Ach的生物合成或释放,阻止Ach同受体的作用*,抗胆碱药,是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体,却妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的结合,产生抗胆碱作用的药物。,1.概念,按照药物的作用部位不同进行分类:,节后抗胆碱药(平滑肌解痉药:,骨骼肌松驰药:,神经节阻断药(降压药),中枢性抗胆碱药:,阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱等。,右旋氯化筒箭毒碱,氯化琥珀胆碱,泮库溴铵等。,盐酸苯海索,盐酸丙环定等。,2.分类,N2受体阻断剂:(神经肌肉阻断剂),按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同进行分类:,M受体拮抗剂,N1受体阻断剂(降压药:心血管系统),2.分类,N受体拮抗剂,茄科生物碱类M受体拮抗剂,合成M受体拮抗剂,阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱等。,溴丙胺太林,哌仑西平(M1),喜巴辛(M2)等。,作用机制,非去极化型肌松药(竞争性肌松药),去极化型肌松药,一、M胆碱受体拮抗剂 （M受体阻断剂）,最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。,M受体拮抗剂,茄科生物碱类M受体拮抗剂,合成M受体拮抗剂,（一） 茄科生物碱类,颠茄曼陀罗莨菪,阿托品(+)莨菪碱 （-）东莨菪碱（天仙子碱）,茄科植物,分离,都属于二环氨基醇结构的莨菪醇的不同有机酸所形成的酯。,阿托品,东莨菪碱,椅式,船式,阿托品 （-）-东莨菪碱,基本骨架,莨菪烷,莨菪醇,椅式,船式,由于是内消旋而无旋光性。但有两种稳定构象处于平衡状态。,6,补充：桥环和螺环化合物的命名,桥环烃是指任意两个或两个以上的脂环烃彼此共用两个或两个以上的碳原子的多环化合物。根据组成环的数目可分为二环烃,三环烃,四环烃等等。共用的碳原子称为桥头碳原子，桥头碳原子之间可以是一个键，也可以是碳链，称为桥。,1) 确定环的个数,断键法:使桥环烃变成开链烃时需要断裂碳链的次数，就为组成桥环烃的单环数。如断两次的桥环烃称为二环,断三次的称为三环。,二环,三环,2)永远从桥头碳开始编号,先大环后小环再桥,直至桥环烃上全部碳原子都编完。编号次序有选择时，则要使功能基和桥头碳原子具有尽可能小的数字。其他原则同烷烃。称为二环a.b.c某烷,a代表不含桥头碳的大环碳原子数;b代表不含桥头碳的小环碳原子数;C代表桥上的碳原子数(如无碳用0表示);abc之间用圆点隔开,环碳总数称为某烷。,1,2,3,4,5,6,7,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,3)二环以上的烃类是以二环为基础命名的。即先将多环通过断键法变成二环(使产生的环尽量大),再将原断裂的键按桥碳由多到少排列,并在其右上角标出桥键的位置,之间用逗号隔开。,4)两环共用一个碳原子的烃称为螺环,其命名原则:单螺环化合物从小环一端与螺原子相邻的碳原子开始编号,经螺原子再编大环，其格式为螺a.b某烷。,8-甲基-8-氮杂二环321辛烷8-Mehtyl-8-azabicyclo321octane,莨菪烷,3,3,莨菪醇,伪莨菪醇,a-羟甲基苯乙酸也称为莨菪酸或托品酸。天然的（）莨菪酸为S-构型。由于莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化，所以阿托品是莨菪碱的外消旋体，其抗胆碱活性主要来自S-（）-莨菪碱。虽然S（）-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋的atropine强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大，所以临床用其更安全、也更易制备的外消旋体。因此,外消旋体阿托品应用于临床。,S-(-)-托品酸,椅式,船式,阿托品是由莨菪醇与a-羟甲基苯乙酸形成的酯。有两种稳定的构象式。,20世纪60年代，我国学者从分布于青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪分离出两种新型生物碱，化学结构与阿托品及东莨菪碱类似，经鉴定后定名为山莨菪碱和樟柳碱。,山莨菪碱 樟柳碱,1.化学结构与活性关系：,对中枢作用的活性顺序(与氧桥和羟基有关): 氧桥使分子亲脂性增加，中枢作用加强。 羟基使分子极性增加，中枢作用减弱。 东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 （有氧桥） （无氧桥无羟基) （有氧桥有羟基） （无氧桥,仅有羟基）,对中枢神经系统具有明显的抑制作用,镇静药,中枢作用最弱,仅有兴奋呼吸中枢的作用,药物化学,第十三讲,主讲教师：周小平学时：56,2、代表药物：,硫酸阿托品atropine sulphate,a-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物(a-(hydroxymethyl)benzeneacetic (3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo3.2.1oct-3-yl ester sulphate monohydrate),1)结构与命名,2)化学性质,莨菪醇,消旋莨菪酸,阿托品分子中的酯键易被水解。 在弱酸性或近中性条件下稳定,酸性增强或碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。 pH3.54.0最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂。 温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽100,30min。,稳定性,碱性：,阿托品分子中有一个叔胺氮原子,具有较强的碱性,在水溶液中是酚酞呈红色，可与酸形成稳定的盐，如HCl,H2SO4等,临床上用其硫酸盐。,旋光性,有3个手性碳原子,但是由于经一氮桥相连,引起分子内消旋,所以无旋光性。为外消旋体。,Vitali反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中,中，转变成醌型化合物,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。是莨菪酸的特异反应。,阿托品山莨菪碱东莨菪碱,鉴别反应,氧化反应：,阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。,沉淀反应：,阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。,3)合成路线,可经过提取法或全合成法制备,4)代谢：,阿托品,胃肠道吸收,粘膜,眼,皮肤,吸收,阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸。,5)临床应用：,阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。,(二)合成的M胆碱受体拮抗剂,由于阿托品的作用非常广泛,临床应用中也常引起多种不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的是寻找选择性高，作用强的合成药物。但是临床上应用大多数合成药物的作用、副作用等与阿托品近似。 但是随着M受体各种亚型的发现,对亚型受体具有选择性作用的合成M胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展,如M1受体拮抗剂哌仑西平及其类似物替仑西平等。哌仑西平是选择性抑制胃酸分泌，副作用小，已用于临床。,半合成M胆碱受体拮抗剂,全合成M胆碱受体拮抗剂,1)分类,五原子规则,2)化学结构与作用特点,阿托品的结构中具有氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。atropine的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在。显然酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。,合成M受体拮抗剂的结构通式,（1）R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性，可能是空间位阻效应妨碍了与M受体结合。,3）合成M受体拮抗剂的构效关系：,（2）R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,（3）X为酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺， 氨基酰胺类,（4）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。 （5）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,3)代表药物,溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵(N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanami- nium bromide),1,2,3,4,5,6,7,8,10,9,溴丙胺太林(propantheline bromide),(1)化学结构与命名,溴丙胺太林与NaOH试液煮沸，酯键水解，生成呫吨酸钠。用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体。呫吨酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光。,(2)理化性质,(3)临床用途,溴丙胺太林是阿托品结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。,4）M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞,二、N受体拮抗剂,1. N受体的结构及功能1）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,2）神经肌肉阻断剂,按作用机制：去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,按化学结构和来源不同：,化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。,氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride,有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。,氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride,苯磺阿曲库铵atracurium besilate,（1）结构特点：分子结构中有4个手性中心：C-1，N-2，C-1，N-2，理论上存在16个旋光异构体。由于分子的对称因素等原因，异构体数目减少。这些异构体中，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵活性最强，为苯磺阿曲库铵的3倍，不引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的b位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢产物。,(1)结构特点,（2）稳定性,苯磺阿曲库铵避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。苯磺阿曲库铵的非去极化型肌松作用强，起效快（12 min），维持时间短（约0.5h），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,在制备和贮存苯磺阿曲库铵注射液时，应注意pH和温度对稳定性的影响。Hofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解也被酸催化，因此pH 3.5时最稳定。温度低时反应速度降低，所以制备注射液时应控制pH3.5并在28贮存。,（3）临床用途,（5）同类药物,近年来临床应用的本类药物还有多库氯铵和米库氯铵，前者起效稍慢，维持长，为一长效药物；而后者起效快，维持短，为一短效药物。两者均较安全。,泮库溴铵pancuronium bromide,泮库溴铵为5a雄甾烷衍生物，分子中手性中心构型为2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R。在其结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片断，属于双季铵结构的肌松药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,无雄性激素作用 泮库溴铵无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。现作为大手术辅助药的首选药物。,泮库溴铵属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，为此类中第一个上市的药物。此类药物的研究始于60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱具有肌肉松弛作用，经结构改造后于1968年泮库溴铵进入临床。之后此类药物陆续有新药问世，如维库溴铵、罗库溴铵、哌库溴铵和瑞帕库溴铵，在起效时间、持续时间、作用强度、毒副作用等方面各有特点，可满足不同用途的需要。,小 结,抗胆碱药的定义抗胆碱药的分类合成M受体拮抗剂的构效关系M受体拮抗剂： 硫酸阿托品 结构、名称、理化性质和用途N受体拮抗剂的分类及代表药物的结构特点,第三节 拟肾上腺素药,（Adrenergic Drugs）,使肾上腺素受体兴奋的药物,肾上腺素受体激动剂,通过兴奋交感神经而发挥作用,拟交感神经药,均为胺类，部分具有儿茶酚结构,拟交感胺,儿茶酚胺,拟肾上腺素药,肾上腺素效应,受体受体,中介,受体兴奋,血管,子宫,脾,肠道,平滑肌收缩,平滑肌松弛,受体兴奋,心肌收缩力增强,血管和支气管扩张,肠道活动抑制,用于强心和平喘,用于升高血压,目前临床上使用的拟肾上腺素药物，按其是否与受体或受体发生作用，分类：,肾上腺素受体激动剂：肾上腺素（直接作用药）,混合作用药：麻黄素,间接作用药:不与受体结合,但能促进肾上腺素 能神经末梢释放递质,随着激动剂和拮抗剂的发展及其对受体的选择性作用的发现,根据生理效应的不同：,受体,受体,(a1A、a1B、a1D),(a2A、a2B、a2C),3,临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症。,升高血压和抗休克,用于治疗鼻粘膜充血和降低眼压；,兴奋中枢a2受体的药物，用于降血压,用于强心和抗休克；,用于平喘和改善微循环，及防止早产,一、肾上腺素受体激动剂的分类：,按其对不同肾上腺素受体的选择性分类:,-肾上腺素受体激动剂,-肾上腺素受体激动剂,-肾上腺素受体激动剂,a和受体激动剂:肾上腺素,麻黄碱,多巴胺等;a1和a2受体激动剂:去甲肾上腺素,间羟胺,等;a1受体激动剂:去氧肾上腺素,甲氧明等；a2受体激动剂:羟甲喹啉,可乐定,甲基多巴等。,异丙肾上腺素(1,2),多巴酚丁胺(1,),沙丁胺醇(2),特布他林(2),克仑特罗(2)等。,目前b2受体激动剂临床主要用于平喘，品种较多。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。,二、拟肾上腺素的发展：,肾上腺素是最早（1889年）发现的激素。,肾上腺髓质,分泌,肾上腺素,去甲肾上腺素,多巴胺,在体内广泛分布的神经递质,去甲肾上腺素,兴奋,受体,治疗,休克时低血压,肾上腺素,作用于,受体,受体,治疗,事故性心脏停搏,过敏性休克,多巴胺,作用于,多巴胺受体,受体,强心利尿作用，常用于休克的治疗,体内易受酶的作用失活，时效短暂;经消化道易破坏。,只能注射给药,草麻黄,木贼麻黄,麻黄碱,1887年,临床,1930年,麻黄碱,兴奋,受体,受体,口服有效，时效较长,促进释放递质发挥作用,用于防治低血压、哮喘和鼻塞,儿茶酚胺类及麻黄碱的发现,使人们开始合成苯乙醇胺类化合物,并从中筛选出性质稳定,口服有效和作用选择性更强的新药。,（1）苯环和氨基相隔2个碳，作用最强。碳链增长或缩短，作用均减弱。,肾上腺素去甲肾上腺素,(1)N上的取代基对氧化速度的影响:(使N上电子云密度升高),含有邻位酚羟基的拟肾上腺素药物发生氧化的影响因素:,左旋肾上腺素水溶液在加热或室温放置时，发生一部分左旋体转变成右旋体，形成部分外消旋，从而导致效价的降低，即发生部分的消旋化现象。,2)手性碳原子构型的转变,质子化的侧链氨基与-羟基氧形成分子内氢键，使-碳原子的正电荷加强，水中负离子反方向亲核进攻，形成新的羟基，同时形成一分子的水离去，引起旋光异构体的改变。,在PH4时，消旋化速度较快，当肾上腺素注射液中加亚硫酸氢钠为抗氧剂时，亚硫酸氢离子以同样方式进行亲核进攻，生成磺酸化合物而使效价降低。,肾上腺素(副肾碱),1、命名：,R-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1，2-苯二酚,4-(1R)-1-Hydroxy-2-(methylamine)ethyl-1,2-benzenediol,七、拟肾上腺素药的代表药物,(epinephrine),具有酚羟基的拟肾上腺素药，遇三氯化铁试液均呈阳性显色反应。,2、化学性质：,肾上腺素和去甲肾上腺素都呈翠绿色异丙肾上腺素呈深绿色多巴胺呈墨绿色左旋多巴和多巴酚丁胺都呈绿色去氧肾上腺素和沙丁胺醇都呈紫色,2)显色反应：,1)稳定性： 肾上腺素具有邻苯二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属离子均能使其氧化变质，生成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。其水溶液露置空气及日光中也会氧化变色。加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化。储藏时应避光并避免与空气接触。,肾上腺素注射液配制的注意事项?肾上腺素注射液为何要避光保存?,3、肾上腺素的生物合成：4、体内代谢：5、合成方法（通法）：付-克酰基化反应,用酒石酸拆分可以得到R-构型的肾上腺素,6、临床应用：,肾上腺素同时具有较强的a受体和B受体兴奋作用。临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，还可制止鼻粘膜和牙龈出血。 因肾上腺素易被消化液分解，不宜口服。常用剂型为盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素注射液。,盐酸麻黄碱,(ephedrine hydrochloride),(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐(1R,2S)-2- methylamino-1-benylpropan-1-ol-hydrochloride),(麻黄素),1,2,3,1、命名：,2、结构特点：,(1)其苯环上不带有酚羟基；虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长。苯环上没有酚羟基，还使化合物极性大为降低，易通过血脑屏障进入中枢神经系统，所以ephedrine具有较强的中枢兴奋作用。(2)a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。若甲基换以更大取代基，则活性更弱，毒性更大。,(3)两个手性中心,四个异构体,（-）-麻黄碱,（-）-伪麻黄碱,（+） -麻黄碱,（+）-伪麻黄碱,（1R,2S）,（1R,2R）,（1S,2R）,（1S,2S）,赤藓糖型活性最强药用左旋盐酸盐,没有直接作用只有间接作用鼻充血减轻剂,拟肾上腺素作用,但强度不同。,4、鉴别反应：,具有a-氨基-B-羟基的特殊结构,该类化合物的特征反应:如被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使红石蕊试纸变蓝。,3、稳定性：,水溶液呈左旋性，较稳定，遇光、空气、热不易被破坏。,属于混合作用型药物，其对a和b受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌，收缩血管，兴奋心脏等作用。 另外，ephedrine的苯环上无酚羟基，故还具有中枢兴奋作用。 临床上用于支气管哮喘、过敏性反应、低血压及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞等的治疗。用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应。主要剂型为盐酸麻黄碱片和盐酸麻黄碱注射液。,5、临床应用：,沙丁胺醇(阿布叔醇) (salbutamol),1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇,(1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl-2-(tertbutylamino)ethanol,（1）命名：,沙丁胺醇结构中的叔丁胺基对其作用有哪些影响？,无取代基主要为a受体效应，对受体作用微弱。当取代基逐渐增大，a受体效应减弱， 受体效应则增强。当一般受体激动剂兴奋 2受体，作为支气管扩张剂用于平喘时，其同时具有的对b1受体的兴奋作用会带来一系列的心脏毒性，而选择性 2受体激动剂则可大大降低和消除这些不良反应。,（2）理化性质：,可与Fe3+配位，故加三氯化铁试液产生紫色，加碳酸氢钠试液产生橙黄色混浊。,（3）合成路线：,对羟基苯乙酮,氯甲基化,酯 化,溴 化,缩 合,水 解,游 离,氢 化,（4）体内代谢：,沙丁胺醇从胃肠道吸收。大部在肠壁和肝代谢，进入循环的原形药物少于20%。在狗、家兔和大鼠体内分别有10%、90%、40%的沙丁胺醇形成4-O-葡萄糖醛酸结合物，后者无兴奋或抑制b受体活性。在人体内与动物体内不同，多数是形成极性代谢物经肾排泄，如人体中投药量的25%代谢成为4-O-硫酸酯。,（5）临床用途：,为选择性2受体激动药，扩张支气管作用明显，且作用持久。临床主要用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等。,药物化学,第十五讲,主讲教师：周小平学时：56,第四节 组胺H1受体拮抗剂,Histamine H1 Receptor Antagonists,组胺是广泛存在于动植物种的一种生物碱，又称为自活性物质。PG、5-HT、组胺、白三烯、血管活性肽类（P物质，激肽类，血管紧张素，利尿钠肽，降钙素基因相关肽等）、NO、腺苷等称为自体活性物质。 其特点是均由本身作用的靶组织形成，作用部位与分泌部位很近，故又称局部激素是由组织而非特定内分泌腺产生，不需由血循环运送的靶器官发挥作用。 一般情况下认为组胺是由组氨酸脱羧而成。,组氨酸脱羧酶,在动物体内，组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。通常组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。当机体受到如毒素、水解酶、食物及一些化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，肥大细胞的细胞膜改变，使组胺释放进入细胞间液体中。组胺的释放依赖于Ca2+和GTP的存在。,组胺的代谢,随着对组胺作用的深入研究及拮抗剂的发现和发展，提出了组胺存在三种受体：,H1受体,H2受体,H3受体,兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌，扩张皮肤血管，增加毛细血管通透性，减慢心房和房室结传导，增强收缩力。,刺激胃液分泌，扩张血管，兴奋心脏（正性肌力和正性频率作用）。,存在于中枢和外周神经末稍，负反馈性调节组胺合成与释放。,第一代：苯海拉明异丙嗪曲吡那敏氯苯那敏（扑尔敏）,H1受体拮抗剂：防治变态反应性疾病及晕动症,西咪替丁（甲氰咪胍）雷尼替丁（甲硝呋胍）法莫替丁，尼扎替丁罗沙替丁,第二代：西替利嗪美喹他嗪阿司咪唑（息斯敏）阿伐斯汀（新敏乐）咪唑斯汀,抗组胺药分为三类：,H2受体拮抗剂：抑制胃酸分泌而治疗消化道溃疡,H3受体拮抗剂：,H3受体与阿尔茨海默病、注意力缺陷多动症、帕金森病等神经行为失调有关，H3受体激动剂能损害大鼠的目标认知能力和被动避免反应能力， H3受体拮抗剂能改善大鼠的学习与记忆能力，其拮抗剂如GT2277等的应用正在临床试验中。,目前临床上应用的H1受体拮抗剂按化学结构分类：,抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。如：曲吡那敏,具有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕等不良反应，但胃肠道反应低。部分药物可治疗失眠。对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S大于R构型体。如：苯海拉明,丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。如：氯苯那敏（扑尔敏）,三 环 类：氯雷他定、赛庚啶哌 嗪 类：西替利嗪哌 啶 类：阿司咪唑（息斯敏）,丙 胺 类：,氨基醚类：,乙二胺类：,一、构效关系：,1、经典H1受体拮抗剂的结构通式：,Ar1为苯基； Ar2为苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。,X可是O、C或N。 n一般为2,R1或R2一般为甲基。,凡是符合上述结构通式的化合物均有H1受体拮抗活性。,芳环和叔N原子间距离保持在0.50.6nm。这是抗组胺药物分子侧链反式构象存在时的距离。,苯海拉明的距离为0.60.68nm,异丙嗪的距离为0.480.56nm,扑尔敏的距离为0.60.68nm,都有很好的抗过敏作用,2、距离要求：,3、不共平面要求：,两个芳环不在一个平面上，活性较大。,4、手性：,右旋氯苯那敏,抗组胺药氯苯那敏，它的右旋体活性高于左旋体。,二、丙胺类H1受体拮抗剂的代表药物：,1、命名：,N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐,-（4-Chlorophenyl）-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanamine maleate,（一）马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，红色消失，生成二羟基丁二酸。,2、显色反应：,与枸橼酸酐在水浴上加热，显红紫色，为叔胺类反应。脂肪族、脂环族和芳香族叔胺均有此反应。,其吡啶结构在pH34的缓冲液中与溴化氰试剂反应，吡啶环开环，与苯胺生成橙黄色缩合物。若用1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮代替苯胺，则产生红色缩合物。,3、光学活性：,含有一个手性碳原子,存在一对光学异构体。其s构型的右旋体的活性比消旋体强2倍,急性毒性也较小。R构型的左旋体的活性仅为消旋体的190。扑尔敏为消旋的马来酸氯苯那敏。,4、代谢：,服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。主要是以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。而马来酸则被羟化为酒石酸（2，3-二羟基丁二酸）。,5、合成路线：,溴代乙醛缩二乙醇,6、临床应用：,1）为丙胺类抗组胺药，临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用剂型为片剂和注射液。 2）与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类H1受体拮抗剂的抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。,三、三环类H1受体拮抗剂,三环类H1受体拮抗剂是在吩噻嗪类结构基础上衍生出来的。传统吩噻嗪类抗组胺药不仅具有H1受体拮抗作用，还有抗胆碱和镇吐作用，中枢抑制作用较明显，也可引起光致敏反应。对吩噻嗪母核和侧链进行变化，产生出多种结构的三环类H1受体拮抗剂，具有各自的作用特点。,三环类基本结构,三环类抗组胺药的结构与前述乙二胺类、氨基醚类和丙胺类的结构仍有共同之处。将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。当三环类结构通式中的X为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类，这是第一种三环类抗组胺药，此类中一些药物至今还在临床应用。,吩噻嗪类抗组胺药如异丙嗪（promethazine）可用于皮肤粘膜变态反应疾病，瘙痒性皮肤病晕动病，恶心，呕吐，失眠，缓解咳嗽、感冒症状等。但会产生困倦，嗜睡，口干，心率失常，皮肤过敏，光致敏反应等副作用。 通式中的X变成sp2杂化的碳原子，Y为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶（cyproheptadine），具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。,异丙嗪,赛庚啶,由于赛庚啶还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。将赛庚啶的-CH=CH-换成-CH2CO