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College of chemistry and chemical engineering,抗生素药物antibacterial,2014-11-02 Yan Huiqiong,主要内容,基本概念,1,2,利福霉素类药物,3,青霉素类药物,4,头孢菌素类药物,1 基本概念,1.2 抗生素类药物的定义、特点、来源,(1) 按照结构分类,1.1 什么是感染,1.3 分类,(2) 按照抗菌谱分类,1.5 细菌的耐药机制,1.4 抗菌药物的作用机制,1.6 简介革兰氏染色法,1.1 什么是感染,感染分为两种,医学上的感染,是指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入人体所引起的局部组织和全身性炎症反应。心理上的感染是通过某种方式引起他人相同的情绪和行动。它实质上是情绪的传递与交流,在互动中具有很大的作用。,感染:对微生物的炎症反应, 或微生物对正常无菌组织入侵的全身炎症反应综合症 (SIRS)。包括:体温、呼吸、脉搏及血像。,1.1 什么是感染,美国胸科医生学会(American College of Chest Physicians, ACCP) 和重症医学会( Society of Critical Care Medicine, SCCM)联合决议,全身性感染(sepsis),严重感染(severe sepsis),感染性休克,多器官功能不全综合征(MODS),M1,M2,M4,M3,按传统习惯,全身性感染指“弥散性感染”(disseminated infection)全身性感染是感染引起的全身炎症反应综合征(1992年) 全身性感染是多脏器功能障碍综合征 (MODS)的重要原因。1982至1999年间,北京协和医院ICU收治3760名危重病患者,其中MODS800余名,由严重感染诱发者占60%。,1.1.1 严重感染:临床的重大挑战,目前,1.1.3 严重感染,严重感染: 全身性感染伴有1个以上器官功能不全 心血管肾脏呼吸肝血液无法解释的代谢性酸中毒,1.1.4 器官功能不全的表现,心动过速低血压 CVP PAOP,黄疸 肝酶 白蛋白 PT,神志改变昏迷精神异常,呼吸急促PaO2 70 mm HgSaO2 90%PaO2/FiO2 300,少尿无尿 血肌酐, 血小板 PT/APTT D-dimer,1.2 抗生素类药物,1.2.1 抗生素类药物的定义,抗生素类药又叫抗细菌药antibacterial也称为抗细菌剂,是一类用于抑制细菌生长或杀死细菌的药物。在不引起歧义的情况下抗细菌药也可简称为抗菌药.,抗生素类药antibacterial与抗生素Antibiotics并不是相同的概念抗生素仅为抗生素类药下的一个分类。抗生素类药除了包括青霉素、四环素等抗生素外还包括抗真菌药anti-fungal medication以及磺胺类喹诺酮类等药物,抗生素:是生物(微生物、植物、动物)在其生命活动中产生的,在低微浓度下即可对某些生物(病原微生物)的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称 .,抗生素类药物的特点1.化学纯度低同系物、异构体、降解物;2.活性组分易发生变异菌株、发酵条件;3.稳定性差活泼基团。,来源:,1.2.2 抗生素类药物的特点和来源,1.3 抗生素药物的分类,1.3.1 按照抗生素类药物的化学结构分类,1.3.2 按照抗素谱分类,抗菌谱(Antibacterial Spectrum)系泛指一种或一类抗生素(或抗菌药物)所能抑制(或杀灭)微生物的类、属、种范围。,窄谱抗生素(Narrow Spectrum Antibiotics),中谱抗生素(Middle Spectrum Antibiotics),广谱抗生素(Broad Spectrum Antibiotics),按照抗素谱分类,如青霉素的抗菌谱主要包括革兰阳性菌和某些阴性球菌,链霉素的抗菌谱主要是部分革兰阴性杆菌,两者抗菌谱的覆盖面都较窄,因此属于窄谱抗菌素(Narrow Spectrum Antibiotics)。而四环素类的抗菌谱覆盖面广,包括一些革兰阳性和阴性细菌,以及立克次体、支原体、衣原体等,因此为广谱(Broad Spectrum)抗生素。大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics, MALs) 是一类化学结构和抗菌作用相近的碱性抗生素群,属于中谱抗生素(Middle Spectrum Antibiotics ),其共有的特征是抗革兰氏阳性菌活性、抗支原体活性和低毒性。,青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、杆菌肽和环丝氨酸等,多黏菌素类、制霉菌素、两性霉素B,大环内酯类抗生素、四环类抗生素、氨基糖苷类抗生素,新生霉素、灰黄霉素、利福平,1.4 抗菌药物的作用机制,抑制细胞壁合成,影响细胞膜功能,抑制细胞蛋白质合成,抑制细胞核酸合成,竹桃霉素、抗霉素、寡霉素,抑制细胞生物能作用,抑制细胞壁的合成,影响胞浆膜的通透性,抑制DNA合成,抑制蛋白质合成,抑制RNA合成,影响叶酸代谢,1.4.1 抗生素的作用机制,抗生素在分子水平上干扰微生物细胞任一基本代谢的某一种机制。,18,1.4.2 抗生素干扰代谢过程,(1)细胞壁合成抑制物;(2)遗传物质的复制或转录抑制物; (3)蛋白质合成抑制物;(4)细胞膜功能抑制物;(5)抗代谢物。,1.5 细菌的耐药机制,1 细菌耐药的基因机制,2 细菌耐药的生化机制,3 细菌药物作用靶位改变,4 细菌细胞膜渗透性改变,5 药物主动外排系统,6 细菌生物被膜的形成,7 交叉耐药性,细菌耐药机制,1.5.1 细菌耐药的基因机制,根据遗传特性,将细菌耐药性分为两类 1.固有性耐药:来源于该细菌本身染色体上的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异性。2.获得性耐药:由于细菌在生长繁殖过程中,其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性特性,获得性耐药产生类型:1.染色体介导的耐药性2.质粒介导的耐药性,染色体介导的耐药:一般是由于遗传基因DNA自发变化的结果,具有典型的种属特异性,能够代代相传。细菌的这类耐药性,一般对一种或两种相类似的药物耐药,且比较稳定,耐药性的产生与消失与药物接触无关,在自然界中这类耐药菌占次要地位。,质粒介导的耐药:这类耐药性是由于细菌获得外源新基因而产生的。细菌外源耐药性基因既可以通过染色体垂直传播而获得,又可以通过质粒或转座子水平传播而获得。因此,细菌耐药性的传播方式主要有转化(transformation)、转导(transduction)、接合(conjugation)和转座(transposion)4种。,1.转化 主要指耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内,其耐药基因与敏感菌的同种基因重新组合,使敏感菌成为耐药菌。转化过程常限于革兰氏阴性菌。,2.转导 主要是借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌,由于噬菌体有特异性,且通过噬菌体传播的DNA量很少,因此耐药性的转导现象仅能发生在同种细菌内,通常仅能传递对一种抗菌药的耐药性。它是临床上金黄色葡萄球菌耐药性转移的惟一方式。,3.接合 由接合传递的耐药性也叫感染性耐药,主要是通过耐药菌与敏感菌菌体的直接接触,由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。接合转移不仅可在同种菌之间进行,也可在属间不同种菌之间进行,通过接合方式,一次可完成对多种抗菌药耐药性的转移。这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌中,特别是在肠道菌中。,4.转座子 它是一种比质粒更小的DNA片段,它能够随意地插入或跃出其它DNA分子中,将耐药性的遗传信息进行传递,转座子不能进行自身复制,必须依赖于细菌的染色体、噬菌体或质粒而得以复制和繁殖。转座子的宿主范围广,它可在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间转移,从而使耐药基因的宿主范围扩大,是耐药性传播的一个重要原因。,1.5.2 细菌耐药的生化机制,灭活酶或钝化酶的产生,1.-内酰胺酶2.氯霉素乙酰基转移酶3.红霉素酯化酶4.氨基糖苷类钝化酶(乙酰转移酶:磷酸转移酶:核苷转移酶),-内酰胺酶机制:使青霉素类和头孢菌素类-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。分类:A组活性部位为丝氨酸残基B组为金属酶,活性部位为硫巯基C组水解头孢菌素D组为邻氨西林酶,水解苯唑西林,26,2 脂蛋白,1.5.2.1 内酰胺酶的作用机制,3 肽聚糖,1外膜,亲水性的跨外膜孔蛋白,壁膜间隙,质膜,G细菌的细胞壁,-内酰胺酶分布广泛,几乎所有细菌只要接触-内酰胺类抗生素后均可产生相应的酶。编码此酶的基因既可在细菌染色体上,也可位于质粒或转座子上。应对方法:1.开发耐-内酰胺酶的药物2.与酶抑制剂合用,氯霉素乙酰转移酶机制:将氯霉素乙酰化,使其不能与细菌50S核糖体亚基结合而失去抗菌活性。由细菌质粒或染色体基因编码,能在大肠杆菌中稳定表达,红霉素酯化酶机制:此酶是一种体质酶,由质粒介导,主要作用是水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。,29,1.5.2.2 红霉素A,红霉糖,去氧糖胺,红霉素A的结构是典型的14原子环大环内酯,在偶数碳原子上有甲基,奇数碳原子大部分有羟基,9位上有1个羰基,3位和5位分别被红霉糖和去氧糖胺所取代。,氨基糖苷类钝化酶可分为3类:使游离氨基乙酰化的乙酰转移酶使游离羟基磷酸化的磷酸转移酶使游离羟基腺苷化的腺苷转移酶机制:这些酶通过磷酸化、乙酰化和腺苷酸化等途径对氨基糖苷类抗生素进行修饰,使其不易与细菌核糖体30S亚基结合,从而失去抗菌作用。,1.5.3 细菌药物作用靶位改变,由于抗菌药作用的靶位发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法结合或亲和力下降,这种耐药机制在细菌耐药中普遍存在。,主要有两种方式:改变细菌靶蛋白 抗生素结合位点的蛋白质结构发生改变或被修饰,均可导致亲和力的降低产生新的靶位 细菌遗传物质变异产生新的低亲和力蛋白酶,替代原先途径,拮抗抗菌药物作用,目前的研究表明,-内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白(PBP),氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位为核糖体的50 S亚基,大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为核糖体的30 S亚基,利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA的RNA聚合酶,哇诺酮类的作用靶位为DNA促旋酶,磺胺类的作用靶位为二氢碟酸合成酶和二氢叶酸还原酶,万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的游离羧基。这些作用靶位结构的细微变化都有可能产生很高的耐药性。,1.5.4 细菌细胞膜渗透性改变,革兰阴性菌细胞壁的外膜上有脂多糖,孔蛋白等通透性低,是一种有效的屏障,不仅使细菌不易受到机体杀菌物质的作用,还可阻止某些抗菌药的进入,是细菌耐药的机制之一.这种耐药是非特异性的,主要见于阴性细菌中。而在革兰氏阳性菌中,细胞膜被一层厚厚的肽聚糖细胞壁所包裹。尽管细胞壁具有很强的机械强度,但由于其结构比较粗糙,几乎不影响抗菌药物这样的小分子物质扩散至细胞内。,1.5.5 药物主动外排系统,主动外排系统有三种蛋白质组成,包括位于细菌质膜起泵作用的内膜转运子(Mex),位于G-菌外膜或G+菌细胞壁的类似于孔蛋白的外膜通道(Opr)及位于运输子和外膜蛋白间起桥梁作用的周质辅助蛋白,共同构成三联外排系统。使抗菌药物外排,降低细菌细胞内的药物浓度而耐药,而且是导致多重耐药的重要机制。,目前的研究表明:主要有两大类外排系统:特异性(单一性)外排系统和多种药物耐药性(multidrug resistance,MDR)外排系统。,一般来说,两个外排系统的作用都各不相同,其中特异性外排系统一般只作用于单一的底物(药物),常常是某一类的抗生素,如四环素、氯霉素、链霉素等。而多种药物耐药性外排系统可以作用于多种抗菌药或者一些结构和功能不相关的复合物。,多重耐药系统 主动泵出活动增强和外排药物通透性下降的协同作用。 例如:铜绿假单胞菌MexA-MexB-OprM表达增强和OprD2基因的缺失,对亚胺培南耐药 特点:结构上无关的多重抗生素耐药,但是对氨基糖苷类敏感,多见于大肠埃希菌,铜绿假单胞菌。,1.5.6 细菌生物被膜的形成,细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面,形成微菌落,并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。,生物被膜耐药机制: 当细菌以生物被膜形式存在时耐药性明显增强(ro一1000倍),抗生素应用不能有效清除被膜,还可诱导耐药性产生。,渗透限制 生物被膜中的大量胞外多糖形成分子屏障和电荷屏障,可阻止或延缓抗生素的渗入,而且被膜中细菌分泌的一些水解酶类浓度较高,可促使进入被膜的抗生素灭活。,营养限制 生物被膜流动性较低,被膜深部氧气、营养物质等浓度较低,细菌处于这种状态下生长代谢缓慢,而绝大多数抗生素对此状态细菌不敏感,当使用抗生素时仅杀死表层细菌,而不能彻底治愈感染,停药后迅速复发。,1.6 革兰氏染色法 (Gram staining),Hans Christian Gram,革兰氏染色法是1884年由丹麦病理学家Christain Gran 创立的。其基本步骤归纳如下: 1、初染:结晶紫染色 2、媒染:碘液媒染 3、脱色:乙醇脱色 4、复染:番红复染,1.6.1 实验原理,39,革兰染色法是基于细菌细胞壁成分和结构的不同,可将细菌分为革兰阳性菌 (G+)和革兰阴性菌 (G)。经此法染色后,细胞保留初染剂蓝紫色的细菌为革兰氏阳性菌;细胞中初染剂被脱色剂洗脱而染上复染剂的颜色(红色)的细菌为革兰氏阴性菌。,1.6.2 主要操作步骤,制片初染媒染脱色复染镜检,涂片:要用活跃生长期的培养物进行革兰氏染色;在载玻片上滴一小滴生理盐水;取菌不宜过多,接种环上肉眼可见菌苔痕迹即可;菌苔在生理盐水中涂片要均匀,局部不宜过厚,以免脱色不完全造成假阳性。,初染 将玻片置于玻片搁架上,加草酸铵结晶紫染色液(加量以盖满菌膜为度),染色1min。倾去染色液,用自来水小心地冲洗。媒染 滴加碘液冲去水迹,再染1-2min,水洗。脱色 吸水纸吸去多余水分,滴加95%乙醇,脱色20-30s立即水洗,以终止脱色。复染吸水纸吸去多余水分,滴加番红,染色2-3min,水洗。最后用吸水纸轻轻吸干。,Results of stain染色结果,干燥后,置显微镜下观察。被染成蓝紫色者即为革兰氏阳性菌(G)被染成红色者是革兰氏阴性菌(G-),44,2 青霉素类抗生素Penicillins Antibiotics,2.2 -内酰胺类抗生素的结构类型,2.1 青霉素的发现,2.3 经典的-内酰胺类抗生素的结构特征,2.5 青霉素的结构改造及研究进展,2.4 天然青霉素的来源、用途、作用机制及缺点,2.6 延长青霉素在体内作用时间的方法,2 青霉素类药物,2.7 青霉素类药物的构效关系,2.8 半合成青霉素的合成方法,46,2.1 青霉素的发现,Alexander Fleming (U.K., Scotland),弗莱明Alexander Fleming英国伦敦大学1881-1955年,钱恩Ernst Boris Chain英国牛津大学1906-1979年,弗洛里Howard Walter Florey英国牛津大学1898-1968年,The Nobel prize in physiology or medicine 1945 -For the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious diseases,52,1929Fleming发现penicillin1940Florey和Chain分离提纯青霉素,41年青霉素G应用于临床1959英国Beecham研究组从青霉素发酵液中提取纯化6-氨基青霉烷酸 (6-APA)成功60-80 结构修饰的半合成广谱、耐酸、耐酶青霉素快速发展,2.1.1 青霉素类抗生素发展简史,90-针对细菌耐药性开发新的抗生素,内酰胺环,青霉素类6-氨基青霉烷酸,头孢菌素类 7-氨基头孢烷酸,2.2 -内酰胺类抗生素的结构类型,54,均具有一个四元-内酰胺环通过环上N-C键与氢化噻唑环拼合2-C有酸性基团6-酰氨基侧链两个稠合环沿C5-N1/C6-N1轴折叠旋光异构体活性差异很大,2.3 经典的-内酰胺类抗生素的结构特征,1. b-内酰胺环,3. 2位羧基,4. a位酰氨基,2. 并合氢化噻唑环,2.4 天然青霉素的来源、用途、作用机制及缺点,天然青霉素的来源和用途,天然青霉素由青霉菌培养液提取获得,含有5种(X、F、G、K、双氢F),其中以青霉素G性质较稳定,作用最强,低毒价廉,可用于治疗敏感菌所致的各种感染。,青霉菌培养液,56,天然青霉素 (Natural penicillins):从青霉菌的培养液中提取,即生物合成 半合成青霉素 (Semisynthetic penicillins):人工合成的,不同基团修饰天然青霉素母核上的侧链而获得结构类似物,2.4.1 临床使用的青霉素类抗生素,57,2.4.2 青霉素G (penicillin G),性质:弱有机酸,不溶于水,不能口服,只能注射,为增加水溶性:成K+,Na+盐。白色固体,水溶液不稳定,粉针剂,使用前配置。抗菌作用强:G+菌,螺旋体,放线菌,58,半合成青霉素:耐酸、耐酶、广谱、长效青霉素,不耐酸不耐酶易形成耐药性抗菌谱窄易过敏,Chemical modification,2.4.3 天然青霉素的缺陷,59,2.4.4 天然青霉素的作用机制,作用靶标:细菌的细胞壁,作用方式:作用于合成细胞壁所必需的青霉素结合蛋白 (penicillin-binding proteins,PBPs),抑制细菌细胞壁的合成,菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解。,PBPs:位于细胞内膜,参与细胞壁合成的一组催化酶,包括:转肽酶 (transpeptidases),羧肽酶 (carboxypeptidases),内肽酶 (endopeptidases)等。,细胞壁,外膜,糖 肽,细胞膜,膜间隙,62,外膜outer memberane,磷脂,Gram Negative,Gram Positive,PBPs,PBPs,细胞膜plasmamembrane,壁膜间质periplasmic space,胞外环境,细胞质,细胞壁cell wall,肽聚糖层peptidoglycan layers,63,G,M,G,M,G,M,L-Ala,D-Glu,m-Dap,L-Ala,D-Glu,m-Dap,D-Ala,D-Ala,D-Ala,(D-Ala),D-Ala,G,M,G,M,G,M,G,M,L-Ala,D-Glu,m-Dap,L-Ala,D-Glu,m-Dap,D-Ala,D-Ala,D-Ala,(D-Ala),N-乙酰葡萄糖胺(Glc-Nac),N-乙酰胞壁酸(Mur-Nac),b-1,4糖苷键,肽聚糖层,G,M,D-丙氨酰-D-丙氨酸,青霉素酰化的转肽酶(无催化活性),在-内酰胺酶的作用下,酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻,生成青霉酸。,Semi-synthetic Antibiotics,2.5 青霉素的结构改造及研究进展,Design principle of acid-resistant Penicillins,天然的青霉素V可以口服,不易被胃酸破坏。原因是其6位酰胺侧链上连有吸电子基,可阻碍电子转移,避免分子内重排,增加了对酸的稳定性 。,青霉素V,为寻找耐酸青霉素提供了基本思想,即在6位酰胺基的位引入O、N、X等电负性原子,从而合成了一系列耐酸的青霉素。,2.5.1 耐酸的半合成青霉素,Design principle of enzyme-resistant Penicillins,2.5.2 耐酶的半合成青霉素,青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。通过改变6位侧链,引入立体障碍大的基团,可以阻止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用,同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转,迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型,降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性,从而保护了分子中的-内酰胺环。,第一个耐酶、耐酸的青霉素,抗菌作用也比较强。可口服和注射给药,但半衰期较短。用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染。,苯唑西林 Oxacillin,Design principle of broad-spectrum Penicillins,青霉素 N,对G+菌的作用低于青霉素G,但却对G-菌却显示较强的抑制作用。,分析原因是由于其侧链为亲水性。受之启发,合成一系列含有NH2,COOH,SO3H的侧链的半合成青霉素。,2.5.3 广谱半合成青霉素,氨苄西林Ampicillin,氨苄西林为第一个广谱青霉素,对G+菌、 G-菌都有较强抑制作用。虽然氨苄西林在酸性条件下稳定,但生物利用度低,所以做成氨苄西林钠注射剂在临床上使用。 为了改善口服吸收,提高生物利用度,运用前药设计方法,将其羧基酯化,得匹氨西林。,匹氨西林Pivampicillin,对酸稳定,口服吸收好。其抗菌谱和氨苄西林相同,临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。,阿莫西林Amoxicillin,在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时,由于能迅速穿透多种G-菌的细胞膜,作用强而迅速,抗菌谱更广,对绿脓杆菌的作用增强。,哌拉西林 Piperacillin,2.6 延长青霉素在体内作用时间的方法,1.可将青霉素和丙磺舒合用,以降低青霉素的排泄速度,2.可将青霉素和分子量较大的胺制成难溶性盐,维持血中有效浓度有较长的时间,如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素,3.也可将青霉素的羧基酯化,使在体内缓慢释放青霉素,2.7 青霉素类药物的构效关系,药物的化学结构和药效之间的关系,简称构效关系(structure-activity relationships SAR)。研究药物的构效关系是化学的中心内容之一。,根据药物化学结构对生物活性的影响程度或药物在分子水平上的作用方式,宏观上将药物分子分为两种类型:非特异性结构药物(structurally nonspecific drug)和特异性结构药物(structurally specific drug),非特异性结构药物:药理作用与化学结构类型的关系较少,主要受药物的理化性质的影响.,特异性结构药物:依赖于药物分子的特异的化学结构,及其按某种特异的空间关系。活性与化学结构的关系密切,作用与体内特定的受体的相互作用有关。,2.7 青霉素类药物构效关系,6位酰胺基团位引入吸电子基团,耐酸口服,6位取代引入亲水基团广谱,6位取代引入大体积基团,耐酶解决耐药,2位羧酸成酯口服前药,6位取代引入大体积基团,耐酶解决耐药,6-氨基青霉烷酸,6-APA,2.8 半合成青霉素的合成方法,6-APA是半合成青霉素的主要中间体。以Penicillin G为原料,在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得。,酰氯法:将侧链酸制成酰氯,以稀碱为缩合剂,在低温、中性或近中性条件下进行。该方法最常用。酸酐法:将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。DCC法:直接将侧链酸和6-APA进行缩合,常以N,N-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。该法具有收率高和步骤短的特点。但成本高。固相酶法:将具有催化活性的酶固定在一定的空间内,催化侧链与6-APA直接缩合,此法工艺简单,收率高。,2.8.1 缩合方法,天然的头孢菌素C的结构及优缺点,1,头孢菌素类药物的换代,4,3,第一代到第四代头孢类药物的开发年代、结构、作用特点及主要优缺点,头孢氨苄的结构、性质、用途及缺点,天然的头孢菌素C的结构改造,2,3 头孢菌素类药物,Natural Cephalosporins,优缺点:抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低于其半合成头孢菌素,所以在临床上几乎没有应用。,3.1 天然的头孢菌素C的结构及优缺点,头孢菌素的母核是由-内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成,与青霉素的四元并五元环稠和系统相比,其-内酰胺环分子内张力较小,因此比青霉素稳定。头孢菌素的-内酰胺环上的孤对电子与氢化噻嗪环中的双键形成共轭,-内酰胺环趋于稳定,因此多数头孢菌素类抗生素具有耐酸的性质。头孢菌素的过敏反应发生率较低,且彼此不引起交叉过敏反应。,与青霉素比较,82,头孢菌素类结构改造:通过四个部位结构修饰改进天然抗生素的性能。,抗菌谱,抗菌活性,耐药性,药代动力学特性,3.2 天然的头孢菌素C的结构改造,7-酰胺侧链是抗菌谱决定集团,i. 借鉴青霉素6-修饰经验,引入苯环、噻吩、含N杂环,与3-位修饰搭配优化组合,扩大抗菌谱,增强抗菌活性。,(第1代),头孢噻吩,3.2.1 对部位I的改造,头孢呋辛(第2代),ii. 7-引入肟(C=NOH)后,-OCH3阻止 -内酰胺酶接近,使药物耐酶、广谱。,iii. 第3代都具有7-顺式-甲氧亚氨基-2-氨噻唑侧链:酶稳定性提高,与PBPs亲和力增加,G-膜透性增强,广谱;7-侧链肟型-OCH3变为-COOH,可避免交叉过敏。,头孢唑肟(第3代),头孢曲松(第3代),头孢克肟 (第3代),3.2.2 对结构部位II的改造,7-位:7-H,引入-OCH3,头霉素类 (cefamycins)抗生素,i. -OCH3的空间位阻,阻止酶分子与内酰胺环接近,稳定性,ii. 烷基体积 抗菌活性大大,头孢西丁 (cefoxitin)(第2代),头孢美唑(cefmetazol),头孢拉宗(cefbuperazone),对b-内酰胺酶非常稳定,3.2.3 对结构部位III的改造,影响抗菌效力,电子等排体置换:-O-, -CH2-,-O-: 氧头孢菌素 (oxacefalosprin),拉他头孢:G-菌,广谱耐酶,药代动力学明显改善,血药浓度较高和持久毒性:影响凝血酶原和血小板,严重出血反应,氟氧头孢,拉他头孢,氟氧头孢:7-侧链引入F原子改善血液异常反应。,-CH2-: 碳头孢烯 (carbacephem)体内稳定性增加,耐b-内酰胺酶,广谱,长效,绿碳头孢,绿碳头孢:抗菌活性及抗菌谱与头孢克洛相同,对嗜血杆菌活性高,血药浓度高。,头孢克洛 (第2代),头孢菌素类的代谢失活:,3.2.4 对结构部位IV的改造,提高活性,影响药代动力学性质,(失活),i. 3-引入CH3, Cl, 杂环:抗菌活性增强,改善药物在体内药代动力学性质,口服吸收好,广谱口服药,ii. 3-S代烷基连接的N杂环,或带有酸性功能基的杂环:蛋白结合力增强,血浆中半衰期长,长效抗生素,头孢曲松,头孢地嗪,(第3代),头孢曲松:长效,广谱。T1/2=8.8 h, 用药1次/天(所有头孢类中最好的药代动力学性质); 易透入组织和脑脊液,对脑膜炎疗效显著。头孢地嗪:注射用长效药。3-硫噻唑基团赋予其良好药代动力学特性, T1/2=3.5-3.7 h; 增强巨噬细胞和粒细胞吞噬功能,具有免疫调节作用。,iii. 3-含带正电荷的季胺结构,与2-COOH形成内盐。 细胞膜穿透力增加; 对PBPs有高度亲和力,抗菌活性高; 对b-内酰胺酶低亲和性。-第4代头孢菌素,第4代头孢菌素,3.2.5 羧基的修饰,药效基团,不能改变成酯:改善药代动力学性质,酯类长效头孢菌素,成酯,药代动力学性质,引入OCH3,耐酶稳定性,抗菌效力,电子等排体,提高活性,药代动力学性质,抗菌谱决定基团,3.3 头孢氨苄的结构、性质、用途及缺点,第1代口服头孢菌素别名:苯甘孢霉素,先锋霉素IV热,强酸,强碱和光照促使降解,口服吸收良好,对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效,对G-菌效果差,对呼吸道,扁桃体,咽喉炎,皮肤,软组织,生殖器官等感染有效,尿路感染有特效,(6R,7R)-7-(2R)-氨基苯乙酰基氨基-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸一水合物,主要结构特征:7位氨苄基取代类似氨苄西林,扩大抗菌谱,提高酸稳定性3位引入甲基取代酸稳定性提高比青霉素更加稳定,可口服但内酰胺母环仍然不够稳定。因此在酸、碱、热、光条件下降解。,各代头孢菌素的抗菌谱及其代表性药物,对革兰阳性球菌:第1代第2代第4代第3代对革兰阴性杆菌:第4代第3代第2代第1代,3.4 头孢菌素类药物的换代,一代:头孢唑林、头孢拉定等,1,二代:头孢呋辛、头孢丙烯等,2,三代:头孢他啶、头孢哌酮等,3,四代:头孢吡肟、头孢匹罗等,4,头孢菌素分类,第一代,抗菌活性:对G+菌活性强,对青霉素敏感或耐药的金葡菌有效,对G-菌作用较差;酶稳定性:对青霉素酶稳定,但对-内酰胺酶稳定性差;药代学:组织穿透力差,脑脊液浓度低;不良反应:对肾有一定毒性。,第一代头孢菌素主要品种,第二代,抗菌活性:对G+菌活性与第一代相仿或略差,对G-菌比第一代强;酶稳定性:对-内酰胺酶比较稳定;药代学:半衰期延长,组织穿透力增加,体内分布广,可渗入脑脊液中;对肾毒性明显减少,低于第一代。,第二代头孢菌素主要品种(注射),第二代头孢菌素主要品种(口服),第三代,抗菌活性:广谱,对G+菌活性不及第一、二代头孢菌素,对G-菌包括肠杆菌属、绿脓杆菌及厌氧菌均有较强的作用;酶稳定性:对-内酰胺酶有较高稳定性;药代学:半衰期较长,体内分布广,组织穿透力强,有一定量渗入脑脊液中;对肾脏基本无毒性。,第三代头孢菌素主要品种(注射),第三代头孢菌素主要品种(口服),第四代,抗菌活性:广谱,对G+菌作用比第三代强,特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性;酶稳定性:与-内酰胺酶亲和力减低,不易被酶水解,对-内酰胺酶高度稳定;药代学:具有亲水性、亲脂性的两性分子,从而药物易透过细菌外膜的膜孔;不良反应:无肾毒性。,第四代头孢品种,4 利福霉素类药物,4.1 天然利福霉素,利福霉素(rifamycins)是由地中海拟无枝酸菌(Amycolatopsis mediterranei)产生的一类安莎(ansamycins)大环内酯抗生素。这类抗生素的毒性低、疗效高且抗菌谱较广,可特异性地与依赖DNA的RNA聚合酶作用,抑制细菌DNA的转录过程;而且对肿瘤RNA病毒的依赖RNA的DNA逆转录酶有抑制作用。广泛应用于治疗G(革兰氏阳性菌)、结核病、麻风病和与艾滋病有关的分枝杆菌感染。,利福霉素 Rifamycins,天然产的利福霉素类抗生素最初是在意大利分离出来的,其中的利福霉素B活性较强,性质较稳定,但临床药效不够理想。后经人工对天然产的利福霉素B作各种化学结构的改变,得到一系列药效更强的抗生素,称为半合成利福霉素类,如1961年生产的利福霉素SV首先在临床应用。1962年出现了利福霉素B二乙酰胺,具有较好的抗菌效力且毒性低,替代了利福霉素SV。而利福平则是其中药效最好、目前应用最多的一种,不仅

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