LOGIA研究

试说新语 从LOGICA 研究谈谈NSAIDs的风险,南京市市级机关医院 骨科 吴 斌,简 述,人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。,树大招风,NSAIDs百年历程,挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题1,平均每月开具100万份塞来昔布处方2平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布2,1960-,1998年,2006年,全球第一个选择性COX-2抑制剂塞来昔布获FDA批准在美国上市2,上百种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等1,消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题1,世界第一个NSAIDs类药物阿司匹林诞生1,塞来昔布获SFDA批准在中国上市2,成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-21,1.向继洲主编. 药理学.科学出版社.2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.,1.向继洲主编. 药理学.科学出版社.2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.,NSAIDS,疼痛就在你身边,随着人口老龄化的加剧，骨关节炎（OA）是最常见的关节疾病。 骨关节炎缓解疼痛和炎症的最常见药物类型为非甾体抗炎药（NSAIDs）。,NSAIDS,不良事件,疼 痛,NSAIDs的不良反应,胃肠道不良反应心血管不良反应血小板功能和出血肾功能损伤肝功能损害变态反应其它,让我们一起来回顾文献,LOGICA 研究,LOGIA研究文献截图,LOGIA研究背景与目的,背景：在为成人骨关节炎（OA）患者设计非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗方案前必须先评估每个患者的胃肠道（GI）和心血管（CV）风险。目的：评估使用NSAIDs 的骨关节炎患者的胃肠道及心血管风险。,LOGIA研究设计,样本：全西班牙地区中来自国家健康系统（National Health System）的374 名风湿病专家参与了收集病例和数据的工作。 样本包括了连续3293 例需要使用NSAIDs 治疗OA的患者。研究设计：在单次就诊过程中完成信息的收集。,LOGIA研究设计,患者的入组标准包括：（1）患有OA 的年龄超过18 岁的女性/男性患者；（2）经外周镇痛药（例如扑热息痛、安乃近）治疗效果不好；（3）疼痛影响其日常活动（例如视觉评分量表50 或口头量化评分5）；（4）具有使用NSAIDs 治疗的适应证；（5）具有至少6 个月病史记录；（6）在过去6 个月中有血液生化检查记录；（7）患者或其法定代表书面同意。排除标准包括年龄小于18 岁以及患者拒绝参加此研究。,LOGIA研究设计,GI/CV 风险分型GI 危险因素： 年龄大于60 岁 同时使用乙酰水杨酸（ASA） 使用了皮质类固醇或抗凝药物 既往溃疡病史 既往溃疡出血病史、消化不良病史 使用两种NSAIDs 或大剂量单一NSAIDs （实际剂量达到或超过该NSAIDs 治疗关节炎性疼痛的最大适用剂量 -例如双氯芬酸150mg/天、醋氯芬酸100mg/天、美洛昔康 15mg/天、萘普生1000mg/天、吡罗昔康20mg/天；布洛芬 1800mg/天）,LOGIA研究设计,低度GI 风险组,中度GI 风险组,高度GI 风险组,GI 风险组,LOGIA研究设计,低度CV 风险组,中度CV 风险组,高度CV 风险组,CV 风险组,鉴于SCORE 标记系统,糖尿病和既往CV 疾病患者可直接被认为属于高度CV 风险。,LOGIA研究设计,统计学分析： 关于患者的描述性分析包括人口统计学和临床特点、GI 和CV 危险因素、药物和非药物治疗。通过集中趋势（均数，中位数）和离差（95% 可信区间）定量和定性变量。对于连续变量和定量变量的百分比均计算其均数和标准差。统计分析采用SAS 8.2 统计软件进行（SAS Institue, Cary, North Carolina, USA）。,LOGIA研究设计,伦理考虑： 第18 届世界医疗大会（赫尔辛基，芬兰）提出所有伦理考虑。 西班牙法律关于数据保护方面的条款（Ley Organica de15/99）。 所有工作均呈交给临床研究地区伦理委员会、San Carlos 医院（Madrid），并获批准。,LOGIA研究结果,患者特点： 样本包括3293 个标本。患者平均年龄为64.7 岁，大多数患者为女性（73.2%）。平均确诊后时间为5.4 年，其中66.6%的患者诊断为脊柱OA，81.1%的患者诊断为外周OA，包括手、髋和膝。,LOGIA研究结果,药物治疗：,使用阿片类、SYADOA 和安乃近,单独使用扑热息痛,使用扑热息痛联合使用阿片类、OA 症状改善慢的药物（SYSADOA）、安乃近,n=3293，患者可能服用一种或多种药物,LOGIA研究结果,胃肠道（GI）危险因素和总体GI 风险评估,LOGIA研究结果,心血管（CV）危险因素,LOGIA研究结果,患者被建议使用阿斯匹林，但其中大多数中度或高度CV 风险的患者并未使用阿斯匹林，只有35.6%的既往有CV 事件的患者在使用阿斯匹林。而且，在使用低剂量ASA 治疗的患者中，23%也在使用布洛芬治疗。,LOGIA研究结果,GI和CV共同风险,LOGIA研究结果,即使存在GI 或CV 风险，各个亚组使用NSAIDs（包括ns-NSAIDs 和昔布类）或镇痛药的比例和类型并不会显著改变。,讨论,本研究发现大多数具有NSAID 治疗指征的OA 患者出现GI 并发症的风险都明显增高，其中超过86%的患者存在1 种以上的GI 危险因素，约1/4 的患者具有高度风险。考虑到CV 风险时此比例甚至更高，本研究中超过40%的患者有出现CV 事件的高度危险。,讨论,研究中，超过80%的患者被处方以ns-NSADIs 或昔布类药物，有时还包括扑热息痛、阿片类药物和其他药物。扑热息痛治疗OA 症状的长期疗效仍值得怀疑，因为它缺乏抗炎作用、与NSAIDs 相比有效性更低、而且其不可避免地具有CV 和GI 毒性，包括消化不良、肝脏损害甚至是GI 并发症，特别是在大剂量应用时。,讨论,研究发现几乎90%的OA 患者都存在GI 危险因素。研究发现由于既往溃疡并发症、抗凝药物或危险因素的累积效用，几乎1/4 的患者应考虑为具有高度GI 并发症风险。以上的比例超过人们的预期，这可能对于制订预防策略有重要的临床提示意义，因为绝大部分需要NSAIDs 治疗的患者常常被认为有低度或中度GI 风险。,讨论延伸,CV安全性问题引发的讨论,选择性COX-2抑制剂,选择性COX-2抑制剂CV安全性问题引发的讨论,2001年罗非昔布VIGOR 研究,罗非昔布“急性心梗”发生率比萘普生高4倍,罗非昔布 心血管安全性？,MSD资助SOLOMON研究,哈佛大学附属医院SOLOMON研究COX-2与高血压、心梗的关系,发现,其他 COX-2？,2004年8月25号公布FDA的调查研究,“万络预防腺瘤息肉研究”严重心血管事件 是安慰剂的2倍,撤出市场,MSD解释：对照组萘普生有心血管保护作用,加拿大政府资助的Mamdani 研究,FDA向MSD发出警告信,2001年VIGOR研究意外发现罗非昔布增加心梗发生率。Merck公司非常关注这是否是昔布类药物的问题？ Merck公司委托哈佛大学风湿专家Solomon教授做一项大型配对病例对照研究，评估塞来昔布、罗非昔布、传统NSAIDs引起急性心梗的相关风险发表于循环杂志 心血管领域权威杂志对54000多名患者进行配对病例对照研究，随访37个月,哈佛大学附属医院的Solomon研究,Solomon DH et al. Circulation 2004; 109(17):2068-73.,研究结果,Solomon DH et al. Circulation 2004; 109(17):2068-2073.,鉴于现有的证据并不充分，还不能做出选择性COX-2抑制剂比非选择性NSAIDs更增加严重心血管事件风险的结论在未获得资料来清楚地说明其真正关系之前，认为以下结论是合理的： 即增加心血管风险是所有NSAIDs的类效应塞来昔布在合理应用并在患者充分知情的前提下， 效益超过其潜在的风险,http:/ / / cder/ drug/ infopage/ cox-2,FDA针对NSAIDs心血管安全性的声明,最新发表的网式荟萃分析,关于非甾体类抗炎药物心血管安全性的网式荟萃分析2011年1月11日在线发表于BMJ杂志2循证医学等级为Ia级,2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.,一种新型荟萃分析，可进行数据间接比较，减少了直接进行小样本研究比较而产生的偏倚1,1.Thomas Lumley.Statist. Med.2002;21:23132324.,BMJ（英国医学杂志）、NEJM（新英格兰医学杂志）、LANCET（柳叶刀）、JAMA（美国医学会杂志）并称四大医学杂志,基于人年计算危险比来评价疗效，包括NSAIDs与安慰剂及各NSAIDs间比较的危险比,分析NSAIDs在心血管安全性方面的有效证据,纳入31项大型随机对照研究，共116 ,429例患者，各项研究随访12-235周，随访超过115 000人年；其中包含涉及塞来昔布的CLASS、APC、PreSAP、SUCCESS-I等15项研究,非选择性NSAIDs：萘普生，布洛芬，双氯酚酸选择性COX-2：塞来昔布，依托考昔，罗非昔布，氯美昔布,网式荟萃分析概述,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,纳入的研究,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,网式荟萃分析概述,网式荟萃分析概述,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,脑卒中(包括出血性卒中，缺血性致死性和非致死性卒中)心血管源性死亡(如心肌梗死，低排血量心力衰竭，致死性心律失常，肺栓塞，卒中)心肌梗死(包括致死性和非致死性心肌梗死)不明原因的死亡APTC复合终点(包括非致死性心肌梗死，非致死性卒中和心血管源性死亡),观察项目：,布洛芬卒中风险最高，其次为双氯酚酸,纳入26项研究，377例事件。结果表明，与安慰剂对比，所有药物均与卒中风险增加相关。其中布洛芬卒中风险最高(3.36倍)，其次为双氯酚酸(2.86倍)。,有利于安慰剂,有利于NSAID,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,依托考昔和双氯酚酸心血管源性死亡风险最高,纳入26项研究，312例事件，占总死亡的46%。结果表明，与安慰剂对比，除了萘普生，其他药物均增加心血管源性死亡风险。依托考昔和双氯酚酸的心血管源性死亡风险最高(4.07和3.98倍)。,有利于安慰剂,有利于NSAID,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,罗非昔布、氯美昔布心肌梗死风险最高,纳入29项研究，554例事件。结果表明，与安慰剂相比，除萘普生，双氯芬酸和依托考昔不增加心肌梗死风险之外，其他所有NSAIDs均增加心肌梗死风险。罗非昔布与氯美昔布心肌梗死风险最高(2.12倍和2倍) 。,有利于安慰剂,有利于NSAID,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,双氯酚酸和依托考昔增加死亡风险,纳入29项研究，676例事件。,有利于安慰剂,有利于NSAID,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,所有NSAIDs均增加APTC事件风险，奈普生表现出最少的损害,纳入30项研究，1091例事件。结果表明与安慰剂对比，所有药物均增加APTC事件风险包括非致死性心肌梗死，非致死性卒中和心血管源性死亡)。,有利于安慰剂,有利于NSAID,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,塞来昔布更差,萘普生更差,塞来昔布更差,塞来昔布更差,双氯酚酸更差,布洛芬更差,塞来昔布与几种主要NSAIDs综合对比结果,塞来昔布卒中风险显著低于其他四种NSAIDs在心血管源性死亡、其他原因死亡和APTC方面塞来昔布仅次于萘普生，优于双氯酚酸、布洛芬和依托考昔心肌梗死方面塞来昔布优于布洛芬,Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086,依托考昔更差,塞来昔布更差,萘普生胃肠道出血/穿孔风险显著高于塞来昔布,相对风险比,Mass Gonzlez EL ,et al. Arthritis Rheum. 2010 Jun;62(6):1592-601.,筛选自2000年1月-2008年10月发表的关于NSAIDs药物胃肠道出血/穿孔事件的9篇病例对照和队列研究，通过相对风险比，评估每个NSAIDs药物胃肠道出血/穿孔的发生风险。结果表明，塞来昔布胃肠道出血/穿孔的相对风险最低(RR 1.42)，所有NSAIDs(RR 4.00)，萘普生(RR 4.60)。,塞来昔布(P=0.019) N=4,罗非昔布(P=0.230) N=5,布洛芬(P=0.000) N=14,双氯酚酸(P=