慢性淋巴细胞白血病CLL指南解读

慢性淋巴细胞白血病（CLL）指南解读,内 容,CLL概述及临床诊疗指南/共识2013年NCCN CLL指南(v1)解读诊断与评估推荐治疗方案支持治疗、疗效定义及预后相关研究总结,CLL概述,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。,CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）,NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,CLL流行病学,CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。1男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。2 美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65，3 欧洲分别为5.87和4.01。4CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，5 发病率随年龄增长快速上升。预计2013年全球新诊断CLL病例约为15680例，其中男性9720例，女性5960例。1,1. Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2013; 63:11-30.2. Hernndez JA, et al. Cancer 1995; 75:381-94.3. Yamamoto JF, Goodman MT. Cancer Causes Control 2008; 19:379-90.4. Sant M, et al. Blood 2010; 116:3724-34.5. Smith A, et al. Br J Cancer 2011; 105:1684-92.,国内外CLL临床指南/共识,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,内 容,CLL概述及临床诊疗指南/共识CLL指南解读诊断与评估推荐治疗方案支持治疗、疗效定义及预后相关研究总结,诊断标准,外周血B淋巴细胞5109/L，且3个月；或者B淋巴细胞5109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞55%。,血液细胞学,典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细胞周期蛋白D1（CCND1）-某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性,免疫表型,NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的鉴别,小淋巴细胞淋巴瘤：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。淋巴结和/或脾、肝肿大骨髓浸润所致的血细胞减少外周血B细胞5109/L。,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）的鉴别,单克隆B淋巴细胞增多症：健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。B淋巴细胞绝对值计数5000/mm3所有淋巴结均1.5cm无贫血，无血小板减少无淋巴组织增殖性疾病的其他临床症状,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,诊断标准：CLL积分系统,CLL：3-5分；非CLL B-LPD：0-2分,CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b,Moreau EJ,et al. Am J Clin Pathol,1997,108:378,诊断标准：CLL相关检查,基本项目,体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环、肝脾大小体能状态B症状：盗汗、发热、体重减轻CBC、白细胞分类、血小板计数LDH生化常规乙型肝炎相关检测（如拟用CD20单克隆抗体）MUGA扫描/超声心动图（如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案）育龄妇女行妊娠试验（如拟行化疗）,有助于诊断的检查,免疫球蛋白定量网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT（特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时）2-微球蛋白尿酸初始治疗时骨髓活检（穿刺涂片）讨论生育问题和精子储存PET扫描可协助引导淋巴结活检,NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,诊断标准：CLL分期系统,Rai分期系统 1,Binet分期系统 2,1. Rai KR, et al. Blood 1975; 46:219-34.2. Binet JL, et al. Cancer 1981; 48:198-206.,鉴别诊断,B幼稚淋细胞白血病（PLL）毛细胞白血病（HCL）套细胞淋巴瘤（MCL）脾边缘区淋巴瘤（SMZL）滤泡淋巴瘤（FL）小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞5109/L。,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,鉴别诊断：形态学特征,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,鉴别诊断：免疫表型,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,鉴别诊断：FISH,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,治疗指征,符合下述任何一项即开始治疗。,进行性骨髓衰竭巨脾（左肋缘下6cm）巨块型淋巴结肿大（10cm）进行性淋巴细胞增多淋巴细胞数（200109/L）自身免疫性溶血性贫血/血小板减少明显的疾病相关症状：乏力（严重）出汗体重下降非感染性发热患者意愿临床试验,不符合治疗指征的患者，每26个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,内 容,CLL概述及临床诊疗指南/共识CLL指南解读诊断与评估推荐治疗方案支持治疗、疗效定义及预后相关研究总结,不伴del(11q)或del(17p)的CLL,NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,不伴del(11q)或del(17p)的CLL体弱或有明显合并症的患者（不耐受嘌呤类似物）,苯丁酸氮芥利妥昔单抗利妥昔单抗（单药）皮质类固醇间断冲击治疗,(NCCN指南推荐),NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,不伴del(11q)或del(17p)的CLL一线治疗方案,年龄70岁、或有合并症的70岁的患者：苯丁酸氮芥利妥昔单抗BR（苯达莫司汀第一周期70 mg/m2，如可耐受则增加至90 mg/m2、利妥昔单抗）环磷酰胺、泼尼松利妥昔单抗阿仑单抗利妥昔单抗氟达拉滨利妥昔单抗来那度胺 *克拉屈滨,年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症的患者：化学免疫治疗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）BR,(NCCN指南推荐),NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,无del(17p)或del(11q)、细胞遗传学不明的 初诊CLL一线治疗推荐,存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受氟达拉滨）：苯丁酸氮芥泼尼松环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗单药皮质类固醇冲击疗法,70岁或存在严重伴随疾病的70岁患者：苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗利妥昔单抗单药氟达拉滨+利妥昔单抗氟达拉滨,70岁或70岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗：FCR氟达拉滨+利妥昔单抗氟达拉滨+环磷酰胺氟达拉滨苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗,(中国指南推荐),中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,不伴del(11q)或del(17p)的CLL复发/难治性病例治疗方案,短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症）：化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）+利妥昔单抗HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔单抗剂量调整的EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）+利妥昔单抗OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗HDMP+利妥昔单抗,年龄70岁患者的短期缓解：化学免疫治疗减量FCR减量PCRBR（苯达莫司汀利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗苯丁酸氮芥利妥昔单抗（如果用作一线治疗）Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 *阿仑单抗利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）,长期缓解：重复一线治疗方案，直至获得短期缓解,(NCCN指南推荐),NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,不伴del(11q)或del(17p)的CLL复发/难治性病例治疗方案,短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症）：化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）+利妥昔单抗HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔单抗剂量调整的EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）+利妥昔单抗OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 阿仑单抗利妥昔单抗HDMP+利妥昔单抗,年龄70岁患者的短期缓解：化学免疫治疗减量FCR减量PCRBR（苯达莫司汀利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗苯丁酸氮芥利妥昔单抗（如果用作一线治疗）Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 *阿仑单抗利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）,长期缓解：重复一线治疗方案，直至获得短期缓解,(NCCN指南推荐),NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,无del(17p)或del(11q)、伴del(11q)CLL复发/难治病例治疗推荐,持续缓解2年且年龄70岁或年龄70岁无严重伴随疾病：化学免疫治疗：FCRCHOP利妥昔单抗HyperCVAD利妥昔单抗剂量调整的EPOCH+利妥昔单抗OFAR苯丁酸氮芥泼尼松环磷酰胺泼尼松,持续缓解2年且年龄70岁：化学免疫治疗：减量FCRHDMP利妥昔单抗苯丁酸氮芥泼尼松环磷酰胺泼尼松剂量密集利妥昔单抗新鲜冰冻血浆利妥昔单抗,持续缓解2年：重复一线治疗方案,(NCCN指南推荐),中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,伴del(17p)的CLL,NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,伴del(17p)的CLL一线治疗方案,FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗阿仑单抗利妥昔单抗,(NCCN指南推荐),NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,伴del(17p)的CLL一线治疗推荐,FCRFRHDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗氟达拉滨+环磷酰胺氟达拉滨苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗,(NCCN指南推荐),中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,伴del(17p)的CLL复发/难治性病例治疗方案,阿仑单抗利妥昔单抗CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）+利妥昔单抗CFAR（环磷酰胺、氟达拉滨、阿仑单抗、利妥昔单抗）HDMP利妥昔单抗HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔单抗Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 *OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）,(NCCN指南推荐),NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,伴del(17p)的CLL复发/难治病例治疗推荐,CHOP利妥昔单抗HyperCVAD利妥昔单抗OFARHDMP利妥昔单抗新鲜冰冻血浆+利妥昔单抗苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗,(中国指南推荐),中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,伴del(11q)的CLL,NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,伴del(11q)的CLL一线治疗方案,年龄70岁或有合并症的70岁的患者：苯丁酸氮芥利妥昔单抗BR（苯达莫司汀第一周期70 mg/m2，如可耐受则增加至90 mg/m2 、利妥昔单抗）环磷酰胺、泼尼松利妥昔单抗来那度胺 *减量FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）阿仑单抗利妥昔单抗 *,年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症的患者：化学免疫治疗FCRBRPCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）,(NCCN指南推荐),NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,伴del(11q)的CLL一线治疗推荐,70岁或存在严重伴随疾病的70岁患者：苯丁酸氮芥泼尼松利妥昔单抗环磷酰胺泼尼松利妥昔单抗减量FCR利妥昔单抗氟达拉滨+环磷酰胺氟达拉滨,70岁或70岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗：FCR氟达拉滨+环磷酰胺氟达拉滨苯丁酸氮芥泼尼松环磷酰胺泼尼松,(中国指南推荐),中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,伴del(11q)的CLL复发/难治性病例治疗方案,短期缓解（年龄70岁、或虽70岁但无明显合并症）：化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）+利妥昔单抗HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔单抗剂量调整的EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）+利妥昔单抗OFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 *阿仑单抗利妥昔单抗HDMP+利妥昔单抗,年龄70岁患者的短期缓解：化学免疫治疗减量FCR减量PCR苯达莫司汀利妥昔单抗HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗苯丁酸氮芥利妥昔单抗（如果用作一线治疗）Ofatumumab来那度胺利妥昔单抗 *阿仑单抗利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）,长期缓解：重复一线治疗方案，直至获得短期缓解,NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,造血干细胞移植,由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不推荐采用。异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。适应证：氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发具有p53基因异常的患者伴del(11q)的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解Richter转化患者。,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,内 容,CLL概述及临床诊疗指南/共识CLL指南解读诊断与评估推荐治疗方案支持治疗、疗效定义及预后相关研究总结,CLL患者的支持治疗,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,CLL的疗效定义,完全缓解（CR）：应符合所有标准，以及患者不应存在疾病相关的全身症状部分缓解（PR）：至少符合2项A组标准和1项B组标准疾病稳定（SD）：无疾病进展以及至少未取得部分缓解疾病进展（PD）：出现任何新的病变，至少符合1项A组标准和1项B组标准,疗效标准-1,Hallek M, et al. Blood,2008,111:5446,并发症治疗,Richter综合征：弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过一年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案。自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗、环孢素A及脾切除等。感染：感染的防治包括：CLL化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,CLL的预后因素,免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标,间期细胞遗传学（FISH）,NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南. 2012 v3,随访,完成诱导治疗（一般6疗程）达CR/PR的患者无需进一步治疗，应该随访，包括每3个月血细胞计数及肝脾、淋巴结触诊等。应该特别注意出现免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等。,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南. （2011年版）,内 容,CLL概述及临床诊疗指南/共识CLL指南解读诊断与评估推荐治疗方案支持治疗、疗效定义及预后相关研究总结,氟达拉滨与苯丁酸氮芥作为慢性淋巴细胞白血病主要治疗药物的比较,重度CLL患者（Rai分期III/IV）,氟达拉滨,氟达拉滨 +苯丁酸氮芥,苯丁酸氮芥,R,25 mg/m2 静注，每疗程第1-5天给药,40 mg/m2口服，每疗程给药一次,氟达拉滨：25 mg/m2 静注，每疗程第1-5天给药苯丁酸氮芥：40 mg/m2口服，每疗程给药一次,Rai KR, N Engl J Med 2000; 343:1750,氟达拉滨治疗慢性淋巴细胞性白血病的疗效优于苯丁酸氮芥，缓解时间较长,氟达拉滨治疗的170例患者中，20，完全缓解，43部分缓解。氟达拉滨与苯丁酸氮芥相比，显著提高CR率(20% vs 4%)、PR率(43% vs 33%)、中位缓解持续时间（25月 vs 14月）和中位PFS（20月 vs 14 月）,Rai KR, N Engl J Med 2000; 343:1750,氟达拉滨和环磷酰胺(FC) vs 氟达拉滨治疗对重症慢性淋巴细胞白血病的期临床试验,马军,慢性淋巴细胞白血病的诊断、预后与治疗,氟达拉滨和环磷酰胺（FC）对del(11q)患者的初治有很好疗效,David Oscie, Haematologica 2010;95:1705- 1712.,氟达拉滨加用烷化剂可能有助于克服CLL患者中del(11q)造成的不良预后影响,环磷酰胺，氟达拉滨，阿仑单抗，利妥昔单抗对重症慢性淋巴细胞白血病患者的抢救治疗,氟达拉滨 25mg/m2,阿仑单抗 30mg i.m.,利妥昔单抗 375mg/m2,环磷酰胺 250mg/m2,一疗程,共6个疗程，检测指标,2-微球蛋白,CD38,活检,骨髓穿刺,免疫球蛋白定量,Badoux XC, et al. Blood 2011; 118:2085-93.,氟达拉滨、环磷酰胺、阿仑单抗、利妥昔单抗(CFAR)是重症初治CLL患者的有效补救治疗,Badoux XC, et al. Blood 2011; 118:2085-93.,ITT人群的总缓解率为65%，其中29%达到完全缓解。预计的无进展生存期为10.6个月，中位总生存期为16.7个月。,氟达拉滨，环磷酰胺，利妥昔单抗(FCR) 作为慢性淋巴细胞白血病初始治疗方案的长期疗效,氟达拉滨 25mg/m2,利妥昔单抗 375mg/m2,环磷酰胺 250mg/m2,1,2-4,5-28,第一疗程,2-3,4-28,第二-第六疗程,治疗完成后，每36个月进行一次患者随访，,Tam CS, et al. Blood 2008; 112:975-80.,长期随访显示，氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗(FCR)方案作为CLL患者的初始治疗疗效显著,总缓解率为95%，其中CR 72%、淋巴结PR 10%、PR 7%、因疾病残留所致PR 6%6年总生存率和无失败生存率分别为77%和51%中位至疾病进展时间为80个月,Tam CS, et al. Blood 2008; 112:975-80.,安德森癌症中心组织的II期研究，n=300,CALGB 9712研究：氟达拉滨+利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病,CLL患者,R,氟达拉滨,氟达拉滨+ 利