hsp90资料-20140615-1

Hsp90 是一个全新的肿瘤标志物,生命科学学院,抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室蛋白质药物北京市重点实验室烟台普罗吉生物科技发展有限公司,理事长：陈吉宁（清华大学校长）技术委员会主任：杨胜利（中国工程院院士）,研发领域及成员单位,清华大学第一个国家工程实验室，主任：罗永章,名誉主任：,抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室,周光召（原中国科学院院长）詹姆斯沃森（DNA 双螺旋发现者）,癌症严重威胁人类生命安全,在转移发生之前，原发瘤使远端器官发生分子水平的改变，形成前转移环境,肿瘤微环境与肿瘤转移,原发瘤（下肢）破坏远端肺部血管结构,肺部微环境,Hsp90,肿瘤,发现原发瘤在转移前使远端器官的血管“渗漏”，为癌细胞（种子）的转移准备了“土壤”，这为转移早期检测提供了新思路。,代表论文1. Cancer Res. 69: 7529, 2009 2. PNAS. 106: 21288, 2009,肿瘤微环境与肿瘤转移,Hsp90 是发挥“缓冲作用”的分子伴侣,1、Hsp90 是一种维持细胞稳态的关键分子伴侣蛋白2、Hsp90 正常细胞中的含量达到 1%，起到很好的缓冲作用3、Hsp90 肿瘤细胞中的含量高达 2-7%，缓冲作用更加明显,Hsp90 参与肿瘤几乎所有的活动,人源 Hsp90 的研究回顾,血管,肿瘤细胞,磷酸激酶,磷酸基团,磷酸基团,磷酸基团,磷酸基团,揭示癌细胞大量分泌 Hsp90 的调控机理,Hsp90 分泌量与肿瘤细胞恶性程度正相关,肿瘤恶性程度越高，Hsp90 分泌量就越高,肿瘤细胞大量分泌 Hsp90,癌症患者血浆中 Hsp90 水平升高,癌症患者血浆中 Hsp90 显著高于健康人,转移患者血浆中 Hsp90 水平升高,Hsp90 的分泌量与肿瘤转移正相关,该成果被 DNA 双螺旋发现者、诺奖得主詹姆斯沃森博士推荐发表在美国科学院院报,该成果受到国际同行高度关注,班伯里会议“我们如何治愈大部分肿瘤？”,美国 纽约 冷泉港，2008,Banbury meeting“How Will We Cure Most Forms of Cancer?”,介绍会议,“ 该发现为癌症治疗提供一个潜在靶点 。” -Neckers and Mollapour, Faculty of 1000, 2010,Nature 旗下著名刊物SciBX报道“分泌型 Hsp90 可能成为肿瘤标志物。”（2009）,Len Neckers: 美国国家癌症研究所教授, Hsp90与肿瘤研究方向的权威。,推荐人：,该成果受到国际同行高度关注,研制出性能稳定的定量检测试剂盒,获中国发明专利 1 项，美国发明专利 1 项,通过中国食品药品检定研究院产品注册检验,2012年11月19日,医疗器械生产许可证,产品外观图,研制出性能稳定的定量检测试剂盒,自人源 Hsp90 发现 24 年来，首个用于临床的产品（用于肺癌患者的病情监测和疗效评价）,获中国和欧盟认可,该成果在新闻联播中报道,新闻联播报道，我国在世界上首次证明了 Hsp90 是全新的肿瘤标志物,罗永章教授接受央视记者采访,你和你在清华的同事向攻克癌症这一目标又前进了一大步,詹姆斯沃森博士和陈良博教授发来贺信,- DNA 双螺旋发现者、诺贝尔奖得主詹姆斯沃森博士,“祝贺你，你的团队以及清华大学在这么短的时间内取得了如此巨大的成就,罗教授发明了首个在临床上用于检测癌症病人血浆 Hsp90 的 ELISA 试剂盒,-哈佛大学医学院病理学教授陈良博 (Lan Bo Chen), 2013,罗教授被公认为 Hsp90 研究这一重要领域的国际领导者之一,开展了全球首个 Hsp90 作为肿瘤标志物的临床试验,一、研究中心,三、辅助诊断试验,四、疗效监测试验,二、研究设计,临床试验,一、研究中心,三、辅助诊断试验,四、疗效监测试验,二、研究设计,研究中心,临床试验单位与研究者,临床试验,一、研究中心,三、辅助诊断试验,四、疗效监测试验,二、研究设计,研究设计,辅助诊断与疗效监测,1、辅助诊断试验 对比肺癌患者与健康人和肺部良性病变患者血浆样本的Hsp90 含量，计算试剂盒的灵敏度和特异度。2、疗效监测试验 对手术和内科治疗的肺癌患者血浆中 Hsp90 含量进行动态监测，检验其浓度变化与患者病情变化的相关性。,研究设计,样本的收集,临床试验,一、研究中心,三、辅助诊断试验,四、疗效监测试验,二、研究设计,共入组样本数量 2036 例,主要贡献 1：复性技术,主要贡献 2： 国家一类新药恩度,主要贡献 1：复性技术,主要贡献 2： 国家一类新药恩度,Cut-off 值是 67 ng/mL 特异性 (85%) 灵敏度 (64%)符合率（74%）,血浆中 Hsp90 的变化可用于患者的病情监测和疗效评价,在国际上首次完成血浆 Hsp90 作为肿瘤标志物的临床试验,肺癌疗效监测试验结果(病例数：311),肺癌辅助诊断试验结果(病例数：2036),参与单位：中国医学科学院肿瘤医院等 8 家医院，总样本数 2347 例,肺癌和健康人差异对比,32,临床试验结果,主要贡献 1：复性技术,主要贡献 2： 国家一类新药恩度,主要贡献 1：复性技术,主要贡献 2： 国家一类新药恩度,I期 II期 III、IV期,不同分期肺癌患者的阳性率对比,辅助诊断试验,主要贡献 1：复性技术,主要贡献 2： 国家一类新药恩度,本次平行试验中，Hsp90 符合率优于癌胚抗原和细胞角蛋白,临床试验,一、研究中心,三、辅助诊断试验,四、疗效监测试验,二、研究设计,手术疗效监测 内科疗效监测,疗效监测试验设计,通过该监测跟踪，专家能清楚的了解到该患者治疗后的病情进展情况：如切除的干净度等，以确定术后是否进一步进行化疗治疗等如能让患者清楚的了解的自己的病情和治疗效果，提高其治疗的信心等,手术疗效监测试验设计,共入组 202 例，有效病例 169 例,以 RECIST 标准下的影像学评价结果作为基础，监测Hsp90含量的变化的对应性。,Hsp90 的变化与 CT 评价的肿瘤变化的对应关系,病情缓解PR,病情稳定SD,病情进展PD,该监测的有效率到达83%，通过该监测，能让医生清楚的分析该化疗方案的效果，及时调整化疗方案，提高其治疗水平和知名度。减少盲目用药，减轻患者负担患者通过监测数值的变化，清楚了解化疗方案的疗效，增强其对医生的信任度和治疗信心,* 暂停用药 恢复用药,肿瘤患者 Hsp90 含量动态监测,肿瘤患者 Hsp90 含量动态监测的意义,1、肺癌患者术后 Hsp90 水平较术前有所降低，说明 Hsp90 与肿瘤负荷有正相关性；2、内科疗效监测试验结果显示：患者血浆中 Hsp90 水平的变化与患者病情的变化具有对应性，当 Hsp90检测值变化率大于 34% 时，指导结果最准确。3、 以上结果说明人血浆中的 Hsp90 的水平变化，会随着肺癌患者的病情变化而变化，给予医生和患者以临床指导性。对于及时跟踪肺癌患者病情、挽救患者生命具有重大应用价值。,贡献 1: 复性理论和技术,49,复性技术平台应用实例,总结,1、 Hsp90 定量检测试剂盒能够稳定、准确地检测人血浆中 Hsp90 的含量，临床研究中，肺癌早期患者的 Hsp90 含量高于健康人，晚期患者 Hsp90 含量高于早期患者；2、 血浆中的 Hsp90 的水平变化，会随着肺癌患者的病情变化而变化，给予医生和患者以临床指导性。3、 以上的临床研究表明 Hsp90 是一种良好的肺癌标志物，对于及时发现和跟踪肺癌患者病情、挽救患者生命具有重大应用价值。,临床试验总结,Hsp90相关论文检索,1. Wang X, Song X, et al. (2009) The regulatory mechanism of Hsp90a secretion and its function in tumor malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 21288-21293.2. Pearl LH, Prodromou C (2000) Structure and in vivo function of Hsp90. Curr Opin Struct Biol 10:4651.3. Pearl LH, Prodromou C (2006) Structure and mechanism of the Hsp90 molecular chaperone machinery. Annu Rev Biochem 75:271294.4. Whitesell L, Lindquist SL (2005) HSP90 and the chaperoning of cancer. Nat Rev Cancer 5:761772.5. Eustace BK, et al. (2004) Functional proteomic screens reveal an essential extracellular role for hsp90 alpha in cancer cell invasiveness. Nat Cell Biol 6:507514.6. Li W, et al. (2007) Extracellular heat shock protein-90alpha: Linking hypoxia to skin cell motility and wound heali