糖尿病治疗展望二

两类药物的临床比较,Boyle and Freeman. J Am Osteopath Assoc. 2007;107(suppl 3):S10-S16,目录,降糖药物治疗新靶点Incretin类GLP-1拟似物或类似物DDP-IV 抑制剂 Amylin类Pramlintide其它可能降糖的化合物KATP通道开放剂大麻素-1（CB1）受体拮抗剂PPAR双激动剂吸入式胰岛素,Amylin,Amylin是由胰岛细胞分泌的一种含37个氨基酸的多肽作为胰岛素作用的补充，可以调节餐后葡萄糖吸收入血的速度但溶解度低，且有聚合倾向主要作用机制：减慢胃肠道排空及对营养物质的吸收减少食物诱发的胰高血糖素释放,Edelman SV, et al. Int J Clin Pract. 2006, 60:16471653.,Amylin及胰岛素在餐后血糖平衡中的调节机制,Amylin,胰腺,胰岛素,抑制餐后胰升糖素,肝脏,血糖,组织,脑,减少食物摄入,减缓营养吸收,增加葡萄糖处理,胃,Kleppinger EL and Vivian EM. Ann Pharmacother 2003;37:1082-9.,Pramlintide（普林兰肽）,Amylin的25,28,29位脯氨酸取代类似物可溶且无聚合倾向推荐作为1型及2型糖尿病人餐时胰岛素的补充与胰岛素合用，可以改善总体血糖降低餐后血糖及血糖波动减少过度进食并有潜在减轻体重的作用,Kleppinger EL and Vivian EM. Ann Pharmacother 2003;37:1082-9.Edelman S, et al.Diabetes Care 2006, 29:21892195.,Pramlintide的作用（与基线值相比）,Marrero DG, et al. Diabetes Care, 2007, 30:210216.,常见不良反应,* 事件数/患者年（均值SE）,Karl D, et al. Diabetes Technol Ther. 2007, 9:191-9.,pramlintide临床应用注意事项,可作为优化胰岛素治疗仍不能达标的糖尿病人餐时胰岛素的补充，可与二甲双胍或促泌剂合用可能增加胰岛素低血糖发生风险，应慎重选择合适病人：HbA1c9，应加强自我血糖监测对胰岛素治疗方案依从性良好，且对胰岛素应用非常熟练没有无意识性低血糖史，6个月以内无重度低血糖事件无胃病或合并应用促胃肠蠕动的药物餐前皮下注射，注射部位应离胰岛素注射部位至少2英寸应采取逐步调整的步骤起始Pramlintide治疗，起始剂量在1型及2型糖尿病人不同。起始时餐时胰岛素剂量应减少50，并严格监测血糖，调整胰岛素剂量来优化血糖。,Edelman SV, et al. Int J Clin Pract. 2006, 60:16471653.,pramlintide临床应用评价,目前尚未明确证实其明显的应用优势。增加餐时胰岛素剂量更为简便。为避免持续体重增加， pramlinitide可作为餐时胰岛素的补充起一定作用。需要进一步对患者生活质量及接受度进行评价。,Taylor JR and Campbell KM. J Fam Pract. 2007;56(3):207-15.,目录,降糖药物治疗新靶点Incretin类GLP-1拟似物或类似物DDP-IV 抑制剂 Amylin类Pramlintide（普林兰肽）其它可能降糖的化合物KATP通道开放剂大麻素-1（CB1）受体拮抗剂PPAR双激动剂吸入式胰岛素,选择性KATP通道开放剂（PCO）,2型糖尿病人胰岛素第一时相分泌不足使肝糖生成增加，继而导致细胞分泌胰岛素过多与2型糖尿病人糖耐量减退、细胞功能衰竭有关与高血压、炎症、高脂血症及动脉粥样硬化的发生有关二氮嗪（Diazoxide）:目前用于高血压危象的治疗。通过抑制细胞KATP通道，降低胞膜电压及Ca2浓度，抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。改善胰岛素瘤和胰岛母细胞瘤患者的高胰岛素血症。改善肥胖及糖尿病前期动物模型的高胰岛素血症，减轻体重、预防2型糖尿病。与胰岛素联合，可诱导细胞休息，预防或延缓新发T1DM的进展。但SUR1选择性不高，可能因血管副作用导致严重水肿、头痛。,Bondo HJ, et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 15951615.Aizawa T, et al. Pharmacol Exp Ther. 1995, 275, 194.Bjork E,et al. Diabetes. 1996, 45, 1427.,内源性大麻素系统及其受体拮抗剂,内源性大麻素及其受体统称为EC系统 , 调节食物摄取存在于大脑、参与体重控制的外周部位及边缘系统和下丘脑短时间未进食后再摄食必须激活中枢神经系统EC系统主要是激活大麻素1（CB1）受体的结果给予肥胖动物选择性 CB1受体拮抗剂可减轻体重在下丘脑和中枢神经系统抑制食物摄入增加胃肠道的饱腹感抑制周围脂肪组织前脂肪细胞的增殖, 增加脂联素生成, 减少脂肪分解增加骨骼肌对葡萄糖的摄取,Jensen MD. Am J Med, 2007, 120 (9A):S25S32,目前唯一进入临床的选择性 CB1 受体拮抗剂Rimonabant（利莫那班）,一种烷基氨甲酰类似物已应用传统口服降糖药的 T2DM患者给予Rimonabant治疗1年后：显著降低HbA1c 水平0.7%体重下降5.3kg, 腰围减少 5.2cmHDL- C水平增加，TG水平降低符合代谢综合征定义的患者减少副作用：恶心、头晕、腹泻、呕吐、低血糖、疲劳, 多轻微且短暂但因抑郁或焦虑而停止治疗的几率分别是对照组的2.5倍和3倍2006年获欧盟批准上市，但因对心理问题的副作用推迟了在FDA的申请,Scheen AJ, et al for the RIO-Diabetes Study Group. Lancet, 2006, 368(9548):1660.Fernandez JR, et al. Curr Opin Investig Drugs, 2004, 5: 430.Christensen R,et al. Lancet. 2007, 370:1706-13,过氧化物酶增殖物活化受体（PPAR）家族,配体,受体,效应,贝特类降脂药,噻唑烷二酮类,脂肪酸,PPAR,PPAR,PPAR,脂蛋白表达,过氧化酶体增殖,脂质合成,糖代谢,saltiol AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-69.,PPAR /双激动剂,PPAR/同时激动可互为补充，预防动脉硬化抑制炎症因子的产生促进胆固醇的逆向转运，减少泡沫细胞形成直接抑制粥样斑块处平滑肌细胞迁移和增殖，降低斑块的不稳定性减轻脂质紊乱，促进FFA吸收和分解，降低甘油三酯及总胆固醇水平目前发现的双激动剂有Muraglitazar、Tesaglitazar、Naveglitazar等近20种，已证实它们的上述作用。但研究发现， PPAR/双激动剂可能导致心、肝、 肾功能异常及动物致癌性，很多药物的研究已终止。,Zahradka P, et al. J Pharmacol Exp Ther , 2006, 317:651659.Li AC, et al . J Clin Invest, 2004, 114:15641576.Balakumar P, et al. Pharmacol Res, 2007, 56:9198.,目录,药物治疗新靶点Incretin 肠促胰岛素拟似物（incretin mimetics）DDP-IV 抑制剂 普林兰肽其它降糖药KATP通道开放剂大麻素-1（CB1）受体拮抗剂RimonabantPPAR双激动剂吸入式胰岛素,吸入胰岛素发展史,1924年，第一篇关注吸入胰岛素的文章发表1971年，Wigley在兔子身上发现了吸入胰岛素的降糖作用，继而在健康人及糖尿病人身上得到证实多种短效吸入胰岛素给药系统已经上市或处于临床研发阶段，长效制剂也在研发中,De Galan, et al. 2006, 64:319-325,吸入胰岛素在肺部的吸收,肺脏是良好的药物吸收部位表面积大（成人约100m2）膜通透性高血流丰富最佳颗粒大小是1.5-2.5pm较大的颗粒沉积于气管支气管较小的颗粒易被呼出大约6-10的吸入胰岛素经过呼吸道粘膜进入体循环，屏气不影响其生物利用度。,Setter SM, et al. Clin Therapeutics, 2007, 29:795-813.,Exubera胰岛素吸入器,重组DNA（rDNA）来源喷雾胰岛素干粉大而轻的粉末颗粒60为胰岛素装在小的水泡里室温下是稳定的雾状胰岛素平均直径约3m，易于在小泡沉积两种小泡尺寸1mg2.7IU注射胰岛素3mg8IU注射胰岛素,Guntur VP and and Dhand R. Respir Care 2007,52:911922.,不同给药途径药代动力学：吸入及皮下、静脉注射人胰岛素,Heinemann L, et al. Diabetic Medicine, 1997; 14: 6372,皮下注射人胰岛素（10U）,吸入胰岛素（99U）,静脉注射人胰岛素（5U）,血清胰岛素浓度（pmol/L),时间（分钟）,吸入胰岛素与皮下注射胰岛素降低2型糖尿病患者HbA1c效果比较,平均HbA1c（）,平均HbA1c（）,治疗持续时间（周）,1型糖尿病,2型糖尿病,Quattrin T, et al. Diabetes Care 2004, 27:26222627. Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004, 27:23562362.,24周时调整的治疗组间差异： 0.16% 95% CI：0.01-0.32),吸入胰岛素与皮下注射胰岛素使2型糖尿病患者达标率比较,患者达标率（）,HbA1c（）,吸入胰岛素（n=143）,注射人胰岛素（n=145）,Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004, 27:23562362.,吸入胰岛素低血糖发生风险：1型及2型糖尿病,Setter SM, et al. Clin Ther. 2007;29:795-813.,与皮下注射相比，吸入胰岛素对肺功能的影响,Dumas R, et al. Diabetes, 2005;54:A87. Quattrin T, et al. Diabetes Care, 2004;27:26227. Skyler JS, et al. Lancet 2001; 357:3315.Skyler JS, et al. Diabetes Care; 2005, 28:16301635. Cappelleri JC, et al. Clin Ther, 2002;24:55264. Hollander PA, et al. Diabetes Care 2004;27:235662.,对胰岛素治疗的接受度：吸入胰岛素治疗 vs 注射胰岛素,愿接受胰岛素患者比率（）,缺陷：研究中接受吸入胰岛素的患者为志愿参与者，可能本身即有主观倾向性,Freemantle N, et al. Diabetes Care; 2005, 28, 427-428.Mathieu C and Gale EA. Diabetologia. 2008,51:1-5.,Exubera的临床应用缺陷,吸入器笨重，不易拆卸剂量换算麻烦需要将mg换算为IU1mg2.7IU，3mg8IU，需将两种剂量结合来计算总量可因剂量不精确而影响疗效，尤其胰岛素敏感的患者价格昂贵需进行肺功能测试仍需注射基础胰岛素,上市仅一年后，2007年10月18日辉瑞公司宣布召回Exubera,Mathieu C and Gale EA. Diabetologia. 2008,51:1-5.,吸入胰岛素AERx iDMS的特点,特点: 液体形式 呼吸导向系统 可调剂量系统 剂量记忆 单位系统 线性剂量,使用方便 给药剂量可精确到1个单位，不用换算 剂量精确给药 剂量效果呈线性关系,Mudaliar S. Expert Opin Investig Drugs,2007, 16:1673-1681.Brunner GA, et al. Diabetologia. 2001; 44:305-8.,AERx胰岛素比皮下胰岛素作用更快，且呈剂量依赖的线性关系,Brunner GA, et al. Diabetologia. 2001; 44:305-8.,需要明确或克服的问题,安全性：需要长期资料证实肺功能致癌风险：每种新的胰岛素制剂均需考虑价格应有竞争力：需要较大规模生产便利性：应比胰岛素注射更快、更简单更好且较小的装置可以弥补这个空白竞争力：目前仅与人胰岛素相比有类似的效果应与胰岛素类似物的最佳方案进行比较在控制血糖方面不应