普乐可复与骨髓移植

普乐可复与骨髓移植,内容简要,普乐可复产品简介普乐可复与环孢素的区别普乐可复在骨髓移植的应用,发展简史和现状,名称:FK506研究名Tacrolimus英语通用名他克莫司中文通用名Prograf (PRG)英语商品名普乐可复中文商品名,发展简史和现状,1982年于研究中心后方的小山丘土壤中筛选出数种链霉菌,已上市（自社） 26,已上市（代理） 41,已註冊,申請中 4,至2003年已在世界67个国家(地区)上市,至2003年累计计使用人数: 165,000人全球有关普乐可复文献累计超过 14,000例,新移植患者普乐可复使用率,普乐可复已成为世界公认的移植領域的标准治疗药物,（）,OPEN/SRTR 2006年度报告：至2005年79肾移植受者服用普乐可复治疗,目前状况,肝移植：首选胰肾联合移植：首选肾移植：基础、抢救心移植:基础、抢救其他：抢救、基础,普乐可复剂型,*赋形剂 : 口服剂型：乳糖, Hydroxyl propylmethylcellulose, Mg stearate. , croscarmellose Na 静脉注射 : 聚乙烯氢化蓖麻油(HCO60), 酒精,普乐可复的药代动力学 药物吸收和生物利用度药物分布药物代谢药物清除和排泄,普乐可复的理化性质分子式：C44H69NO12H2O分子量：822道尔顿结构：大环内酯类几乎不溶于水，可溶于甲醇、 乙醇、丙酮等有机溶剂,主要由小肠（空肠、十二指肠）吸收普乐可复的吸收不受胆汁影响生物利用度：个体差异大 成人20%（6-43%） 儿童25%（3-77%）进食影响吸收率和生物利用度（亲脂性）达峰时间：成人1.5小时，儿童2小时Cmin与AUC呈显著相关,普乐可复吸收特点,药物吸收和生物利用度,普乐可复的谷浓度是良好的监测指标 C0min（谷浓度）与AUC有强烈相关性(r0.93) 环孢素类药物： * C0min（谷浓度）与AUC相关性 50% 只能采纳其他检测，如2小时后药物浓度(C2) * C2监测不方便，存在许多缺陷,普乐可复的分布,1、全血：血浆 20：1 在血液中与红细胞紧密结合，其余在血浆中的 药物98以上与血浆蛋白结合 （在血浆中与-酸性糖蛋白和白蛋白结合） 2、普乐可复与红细胞或血浆蛋白质结合有重要临床 实用性。,普乐可复的代谢与排泄,1、肝脏代谢 通过细胞色素氧化酶P450 3A4系统 2、普乐可复的90%以上通过粪消除 以原型经尿液排出的药物不足1,普乐可复的清除,低清除率药物 （6.7L/h） 清除率低及大量药物进入血循环以外的组织，故在血药浓度 达到稳定后的几天应调整用药量。成人、儿童有差别 儿童用药量是成人的1.5-2倍大规模临床试验提示： * 中度肝脏损伤不影响普乐可复排泄 * 严重损伤（谷草85，谷丙850，胆红素大于245） 会明显降低代谢清除，故要及时调整用药。,普乐可复与环孢素,作用机理及最新进展,普乐可复是IL-2合成抑制剂: CNI-钙调素抑制剂它抑制钙调神经蛋白酶, 使T-辅助细胞不能 合成和释放IL-2，降低T细胞增生,作用机理及最新进展,普乐可复与环孢素的区别：越来越多的证据表明普乐可复在分子水平上发挥的效应与环孢素并不相同，其效应与IL-2合成减少并没有必然的相关性。原因：普乐可复与FKBP-12结合；而环孢素结合于环胞嗜素（Cyclophilin）这些独特的蛋白质在细胞内可能也有其他的靶位，也有可能普乐可复和环孢素会与细胞内其他蛋白质结合。,普乐可复的临床应用特点,普乐可复与环孢素除共同作用于IL-2外，机理上尚存在以下区别： - 抑制 IL-10表达 肾毒性小不促进转化生长因子 （TGF- ）表达不影响P糖蛋白（转运蛋白）的表达抗移植物抗体生成少类激素作用,普乐可复的临床应用特点,临床试验证明，与环孢素比较，普乐可复有以下几个方面利益点：更少的急性排斥反应更少的糖皮质激素耐受的排斥反应较少的慢性排斥的趋势改善患者和移植器官的整体生存的趋势较少的心血管副作用较少的肾毒性较少的容貌改变,给药剂量及途径,服药时间：空腹 (至少在餐前1小时）或 餐后2-3小时 环孢素转换为普乐可复口服 - 环孢素停药24小时后开始口服普乐可复，三天达稳 态后测血，依血药浓度及临床反应调整剂量 静脉注射转为口服制剂 于静脉注射停药8-12小时后给予第一次口服，口服剂量可由 5倍于已知静脉注射剂量开始，依血中浓度及临床反应而调整,普乐可复预防GVHD,相关研究,HSCT后普乐可复（FK506）作为免疫抑制剂预防GVHD安全有效M Yanada1. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331337,SIB-HSCT FK506预防aGVHD作用 与CsA相似,M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331337,SIB-HSCT FK506预防cGVHD作用优于CsA,P=0.0220,M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331337,unrelated-BMT FK506预防aGVHD作用优于CsA,P0.0001,M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331337,P=0.0073,unrelated-BMT 使用FK506总生存率优于CsA,M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331337,北大人民医院临床观察,观察用普乐可复(FK506) 替换环孢素A(CsA)治疗和预防HSCT后急性移植物抗宿主病的有效性和安全性,方 法,病例选择： 移植后100天内将基础免疫抑制剂环孢素A更换为普乐可复患者27例性别：男性22例，女性5例年龄：16岁-50岁，中位年龄31岁原发疾病： AML7例，ALL8例，CML-CP6例，CML-AP3例，MDS-RAEB1例，骨髓增殖性疾病1例，淋巴瘤白血病1例 配型情况： 同胞全合者9例，亲缘单倍型半相合者17例，非血缘供者1例。 更换为普乐可复的时间：移植后+13天至+95天，平均为44天观察时间：移植后半年至34个月，平均12个月,普乐可复用于急性GVHD的预防和治疗安全有效 （有效率82.4,存活率70.4%）需加强免疫抑制的患者可以应用 II-IV度GvHD患者 CsA浓度难以达标者在不能耐受CsA的患者中可以应用(100%改善) 肝脏损害/窦缓/癫痫/微血管病性溶血/近事遗忘等用普乐可复替换治疗后半年,患者的胆固醇、甘油三酯较替换前明显降低 (P0.05) 副作用:高血糖,结 果,普乐可复替代环孢菌素,Gerull 2004,普乐可复替代环孢菌素,Gerull 2004,普乐可复替代环孢菌素,Gerull 2004,普乐可复用于预防和治疗GVHD是安全有效,结 果,方法 2004.1.1-2006.7.31 allo-HSCT FK组(29例)：FK506 0.03mg/kg ivgtt -1d CsA组(78例)：CsA 2-3mg/kg ivgtt -1d 每组：MTX 15mg/m2 d1, 10mg/m2 d3,6,11 MMF 1.5mg d7 (URD-HSCT或不全相合亲缘造血干细胞移植) 随访期：32天934天,天津血研所临床观察,结 果,aGvHD发生率,aGvHD累积发生率,移植后天数(d),48.8%,44.8%,II-IV度aGvHD累积发生率,III-IV度aGvHD累积发生率,29.5%,10.3%,12.6%,0.3%,小 结,中国医学科学院血液病医院经验:FK506或CsA联合MPMMF等作为一线药物，能有效防治allo-HSCT后GvHD的发生与发展。与CsA相比，FK506更能控制II-IV度GvHD 的发生。CsA治疗无效的aGvHD病例，FK506可能有效。cGvHD： CsA ? FK506?,药物副作用,普乐可复治疗GVHD,普乐可复治疗重度GVHD 北京307医院,中华器官移植杂志2000年21卷第5期,普乐可复治疗重度GVHD 北京307医院,中华器官移植杂志2000年21卷第5期,普乐可复用于骨髓移植后的预防治疗安全有效，尤其可以防治HSCT后II-IV度GvHD的发生与发展。普乐可复可以用于治疗骨髓移植术后发生GvHD的患者。,小 结,普乐可复给药剂量及调节,北医大道培医院使用经验：,适应症： GVHD患者 环孢素不耐受者 如肝肾毒性、多毛症、牙龈增生等 免疫高危人群如排斥反应较强者 剂 量：0.03mg/kg.d（注射液）使用时间：3040天？（可口服时改口服制剂） 根据血药浓度及肾功能调节普乐可复的用量浓度：同肝肾移植要求测血频率：同肝肾移植,骨髓移植国外