甲状腺和降糖药

甲状腺激素及抗甲状腺药,一、甲状腺激素,包括,甲状腺素（T4）,甲状腺原氨酸（T3）,【甲状腺激素合成、贮存、释放】,胃肠I-,血液I-,I-,过氧化酶,Io,TG,Tyr,碘化,MIT,DIT,缩合,MIT+DIT,DIT+DIT,T3,T4,TG,腺泡腔,贮存,合成,释放,活化,蛋白水解酶,T3,T4,血液,MIT 一碘酪氨酸DIT 二碘酪氨酸TG 甲状腺球蛋白,【生理及药理作用】,调控生长发育 促进蛋白质合成及骨骼和CNS的生长发育。 T3 T4分泌不足：婴幼儿引起呆小病（克汀病），成人可致粘液性水肿。促进代谢和产热 促进物质氧化，使耗氧量，基础代谢率升高、产热量增多。对神经系统的影响 提高机体对儿茶酚胺的敏感性。 T3 T4分泌过多甲亢,维持生长发育： 幼儿：呆小病（克汀病） 可调节几种生长因子的合成和分泌： 生长介素 上皮生长因子 神经生长因子,呆小病,代谢：水代谢： 促进淋巴循环 甲低时，粘液性水肿 提高BMR,提高交感肾上腺系统的敏感性,神经过敏；易激动；心脏兴奋：心率加快、心输出量增加血压升高.（与R数目增加关系密切）,【临床应用 】,甲状腺功能低下疾病的替代疗法：1呆小病:早发现，早治疗2粘液性水肿 3单纯性甲状腺肿 4T3抑制试验,二、抗甲状腺药 antithyroid drugs,硫氧嘧啶类,咪唑类,硫脲类,碘和碘化物 放射性碘 受体阻断药,甲硫氧嘧啶 MTU,丙硫氧嘧啶 PTU,甲巯咪唑,卡比马唑（甲巯咪唑的衍化物）,【硫脲类药理作用及机制 】,1.抑制甲状腺激素的合成 *抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及偶联，阻碍了甲状腺激素生物合成。*对已合成的甲状腺激素无效，须待已合成的激素消耗后才能生效，显效慢。*反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大充血，严重者可出现压迫症状。,2.抑制外周组织的T4 转化为T3 能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故可列为重症甲亢、甲亢危象的首选药。3.免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中甲状腺刺激性免疫球蛋白，有一定的治疗作用。,【硫脲类临床应用 】,1.甲亢的内科治疗： 轻型、不适宜手术或术后复发不适于131I治疗者。2.术前准备： 使甲状腺功能恢复或接近正常，以减少术后并发症。术前二周加服碘剂，减少甲状腺肿胀和充血，使腺体变韧，利于手术。3.甲状腺危象的治疗： 主要是大剂量碘剂和其他综合措施，大剂量的硫脲类药物可作为辅助治疗，以阻断新的甲状腺激素的合成。,【碘和碘化物的药理作用及应用】,1.小剂量： 补充合成甲状腺素原料，治疗单纯甲状腺肿；2.大剂量： 限制自身转运能力； 迅即导致T3、T4合成； 抑制甲状腺激素释放T3、T4 （抑制蛋白水解酶的活性）； 抑制甲状腺细胞增殖。,抗甲状腺作用快而强，2周达最大效应，超过2周后失去抑制甲状腺素合成的作用。这是碘剂不能单独用于甲亢的药物治疗的原因。 *大剂量碘用于： 甲亢术前准备，术前2周加服碘剂； 甲亢危象的治疗。,临床应用：1. 防治碘缺乏：1996年起实行全民补碘。 2. 术前准备：7-10天前加碘。3. 甲状腺危象：加入10%GS溶液中iv； 服用复方碘，不超过2周，同服硫脲类。注意！不能单独用于甲亢内科治疗。,放射性碘（131I）,口服后被甲状腺摄取，产生射线（占99），射程仅为2mm，辐射作用只限于甲状腺内，破坏大部分甲状腺组织，特别是对敏感的增生细胞，很少影响周围组织。甲状腺功能亢进的治疗 131I适用于甲状腺次全切除后复发，不宜手术以及硫脲类药物无效或过敏者 。甲状腺功能的检查,受体阻断药,甲亢及甲状腺危象的有价值的辅助治疗药。可改善甲亢所致的心率加快、心收缩力增加等交感神经活性增强的症状，也能适当减少甲状腺激素的分泌，并通过抑制5-脱碘酶，减少组织中的T3生成。,控制甲亢症状和用于甲状腺手术前准备。,胰岛素及口服降血糖药,糖尿病概述,糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或衰竭，如眼、肾脏、神经、心、脑、肾及血管等的病理改变。,发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一； 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；,糖尿病的分类,型糖尿病 - 胰岛素依赖性糖尿病 （insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型糖尿病 - 非胰岛素依赖型糖尿病 （non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM） 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR),糖尿病治疗方法及展望,型糖尿病 普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造(猪胰岛素 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替) 重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等）,型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类 磺酰脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗,糖尿病临床表现及预后,1.代谢紊乱综合症: 胰岛素血糖多饮, 多尿, 多食, 体重减少。2.急性并发症： 高渗性非酮症糖尿病昏迷, 酮症酸中毒。3.慢性并发症：1）动脉粥样硬化症：心, 脑, 肾, 肢体, 视网膜2）神经病变：3）其他合并症：肺结核, 细菌性/皮肤真菌感染,第一节 胰岛素（insulin）,由胰岛B细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性蛋白质。 药用胰岛素多从猪、牛的胰腺提取。可成为抗原引起过敏反应。 目前通过DNA重组技术人工合成胰岛素，也可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。,体内过程 口服无效，注射给药，皮下注射吸收快。 加入碱性蛋白质（如精蛋白、珠蛋白），提高其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。 有速效、中效、长效、单组分胰岛素制剂之分。,药理作用,1.糖代谢：加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和储存；促进葡萄糖转变为脂肪，抑制糖原分解和异生，从而使血糖降低。2.脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，有强大的抗脂肪分解作用。3.蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。,4.加快心率 增加心肌收缩力，减少肾血流。5.钾离子转运： 促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度，降低血钾。,胰岛素制剂的作用机制,临床应用 1.是治疗 I 型糖尿病的最重要药物 2.NIDDM经控制饮食和口服药物不能控制血糖水平 3.发生各种急性或严重并发症的糖尿病 4.合并症 重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、 创伤 手术的各型糖尿病 5.细胞内缺钾者,不良反应1.低血糖症 严重可致休克，甚至死亡；血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖2.过敏反应 异体蛋白进入人体所致3.胰岛素抵抗4.局部反应：脂肪萎缩,胰岛素耐受性 胰岛素抵抗(insulin resistance, INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低,分类急性型： 血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症 抗胰岛素受体抗体， 抗胰岛素物质增多 受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等） 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,其它含胰岛素的制剂,极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成纠正胞内缺K+提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心律失常 能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰 胰岛素休克 精神病,第二节 口服降血糖药,一、磺酰脲类,第一代,甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860,氯磺苯脲 chlorpropamide,第二代,格列苯脲 gluburide，格列吡嗪 glipizide格列美脲 glimepiride,第三代 格列齐特 gliclazide,体内过程 口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高。药理作用及机制 1.降血糖 对正常人和胰岛功能尚存者。 刺激胰岛B细胞释放胰岛素：与磺酰脲受体结合阻滞ATP敏感钾通道细胞膜去极化钙通道开放细胞内Ca2+ 胰岛素释放； 降低血清糖原水平； 增加胰岛素与靶组织的亲和力。,磺酰脲类药物的作用机制 (一),刺激胰岛素分泌,降低肝糖生成,肝脏,血糖控制,增加葡萄糖摄取,肌肉,胰腺,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,磺脲类药物的作用机制 (二),葡萄糖,ATP敏感的K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类药物,磺脲类药物的受体,2.抗利尿作用 格列苯脲和氯磺苯脲有此作用，可用于尿崩症的治疗。 3.降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成 第三代药物有此作用。应用 1.胰岛功能尚存的型糖尿病； 2.尿崩症不良反应常见皮肤过敏，胃肠不适，嗜睡，神经痛。肝损害，白细胞减少等。严重为持续低血糖，老年、肝肾功能低下者易发生。,二、双胍类,甲福明 metformin，苯乙福明 phenformin 明显降低糖尿病患者血糖，降血糖机制可能是：促进组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠道吸收和糖原异生，抑制高血糖素释放等。 应用于轻症糖尿病，尤其肥胖者。 不良反应有乳酸性酸血症、酮血症，应严格控制适应症；尚有胃肠道反应，低血糖等。,三.-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 (Acarbose, 拜糖平 ) 新型口服降糖药 机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶使葡萄糖生成减少服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量主要不良反应为胃肠道反应。,四. 胰岛素增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机