妊娠期甲状腺功能筛查指标的参考值建立及方法学研究现状

,妊娠期甲状腺功能筛查指标的参考值建立及方法学研究现状,,妊娠甲状腺激素参考值的建立,孕妇TPO抗体检测的意义,甲状腺激素的检测现状和未来,3,1,2,,一.妊娠甲状腺激素参考值的建立,妊娠期甲状腺功能紊乱会严重影响妊 娠结局及胎儿的智力发育，建立孕妇 特有的参考值范围意义重大。,甲状腺功能在妊娠的早孕期（112周）对胎儿的生长发育和神经心理发育起着至关重要的作用。妊娠期甲状腺功能紊乱会导致流产、早产、胎盘早剥、产后出血、产后甲状腺炎（PPT）、死胎、低出生体重儿和胎儿神经发育缺陷的发生率显著增高。妊娠甲减还会对胎儿的智力发育产生极大影响。,妊娠20周以后或分娩期正常位置的胎盘在胎儿娩出前部分或全部从子宫壁剥离，称为胎盘早剥。胎盘早剥是妊娠晚期严重并发症，具有起病急、发展快的特点，若处理不及时可危及母儿生命。胎盘早剥的发病率：国外1%2%，国内0.46%2.1%。,,TBG生成增加,TSH水平降低,T3.T4升高,FT4水平升高,甲状腺自身抗体下降,正常孕妇体内甲状腺激素,正常孕妇体内甲状腺激素生理变化,雌激素刺激下，甲状腺结合球蛋白生成增加，清除减少，能达非妊娠情况下的1.52.0倍,血清中T3.T4在妊娠期的水平也会随之升高，大约是非妊娠期1.52.0倍,妊娠初期胎盘分泌的HCG具有刺激甲状腺的功能，升高的HCG反馈抑制TSH的分泌，使TSH水平下降20%30%812周HCG达高峰，TSH降至最低,妊娠前3个月FT4水平较非妊娠时升高10%15%,因母体对胎儿的免疫耐受作用，甲状腺自身抗体在妊娠后滴度会逐步下降，妊娠2030周降至最低，降低幅度为50%左右。分娩后逐渐回升。,hCG对妊娠期甲状腺激素水平的影响,妊娠期甲状腺试验中各指标的改变情况（无碘缺乏或自身免疫性甲状腺疾病）,,由于这一系列的生理变化，妊娠期妇女的血清甲状腺激素水平较非妊娠期妇女有明显差异，不应使用非妊娠期妇女参考值范围来判断妊娠妇女的甲状腺功能，否则难以区分生理变化和病理变化，将会给临床医生诊断、治疗及监测妊娠甲状腺功能紊乱带来困惑。就这一问题国外早已经意识到了其重要性，在21世纪初就已经开始相关研究，我国起步较晚，单也有很多学者进行相关研究，现在全球已经有大量不同地区关于此方面的研究报道。,,不同地区对于妊娠早孕期和中孕期甲状腺激素正常参考值的研究,国内孕早期TSH参考值上限高于ATA,美国甲状腺学会,,上述研究提示，地区不同、人种不同、碘摄入量不同、检测方法不同，使各项研究最终得到的参考值差异非常大。 2012年中华医学会内分泌学分会和中学华医学会围产医学分会联合推出了妊娠与产后甲状腺疾病诊治指南，其中推荐了国内的正常妊娠甲状腺激素参考值。,中华医学会内分泌学分会 /中华医学会围产医学分会推荐参考值,,二.孕妇TPO抗体检测的意义,在正常妊娠过程中，孕妇的免疫系统因耐受胎儿会发生一系列改变。,孕妇对胎儿具有免疫耐受性，胎儿的某些细胞可以穿过胎盘屏障到达并定居母体。有研究指出，母体的甲状腺就是胎儿细胞定居的最主要器官之一。,胎盘滋养层细胞分泌的多种细胞因子、激素和免疫调节因子将增强调节性T细胞的功能，从而加剧孕妇自身免疫性疾病的免疫系统紊乱。,因此，监测甲状腺自身抗体水平可作为了解孕妇的免疫系统的重要指标,,报告妊娠早期甲状腺抗体阳性妇女的胎膜早破发生率明显增加,进行随机对照试验研究证实，在甲状腺自身抗体阳性妇女中，TSH ,仅19%在分娩时TSH水平正常,证实甲状腺抗体与流产、早产显著相关，抗体阳性组的流产率升高2倍，早产发生率升高1倍,Haddow等,甲状腺自身抗体阳性提示体内存在不同程度的自身免疫反应，研究结果证实抗体阳性与流产、早产等有一定相关性,Negro等,英国伦敦女王玛丽大学,,由上述研究可以看出，在妊娠免疫系统发生改变的情况下，甲状腺自身抗体阳性的妇女更易发生妊娠甲状腺功能紊乱，且还与妊娠结局你显著相关。 而在甲状腺自身抗体中，TPO Ab是在人群中阳性率最高和最重要的抗体，所以更应该是首要筛查的指标之一。,,三.甲状腺激素的检测现状和未来,放射免疫测定方法,将过量的标记抗体与抗原结合，分离结合的标记抗体与未结合的多余的标记抗体，测定复合物的放射性，其活度与待测抗原的量呈正相关。,用镧系元素标记抗原或抗体，根据镧系元素螯合物的发光特点，用时间分辨技术测量荧光，同时检测波长和时间两个参数进行信号分辨,1963年Utiger等开创了用放射免疫测定方法（RIA）定量测定TSH。,免疫放射测定方法（IRMA）,ELISA,时间分辨荧光免疫测定（TR-FIA）,是利用同位素标记的与未标记的抗原，同抗体发生竞争性抑制反应的方法，研究机体对抗原物质反应的发生、发展和转化规律。,采用抗原与抗体的特异反应将待测物与酶连接，然后通过酶与底物产生颜色反应，用于定量测定。测定的对象可以是抗体也可以是抗原。,化学发光免疫测定（CLIA）,是将具有高灵敏度的化学发光测定技术与高特异性的免疫反应相结合，用于各种抗原、半抗原、抗体、激素、酶、脂肪酸、维生素和药物等的检测分析技术,由于具有货架期长、无放射性污染、结果重现性好等优点，目前化学发光技术检测甲状腺激素已经得到普遍应用,,奥林巴斯,罗氏,西门子,雅培,根据美国临床和实验室标准协会指南对以下公司生产的甲状腺激素检测药盒进行大样本量的比较研究,结果发现，四者之间呈现良好的线性相关性，但有一些项目，如TSH、FT4和FT3等，个别对应点会存在明显差异。,这一研究发现就是我们日常工作常常会被临床医生质疑结果无法解释的现象,,2009年，国际临床化学联合会专门成立了甲状腺功能激素标准化检测的工作组。尝试通过建立标准化TSH、TT3、TT4、FT3及FT4的检测方法和参考物质，从而最终实现不同检测方法检测同一标本、结果一致的目标，并且采用相同的参考区间从而满足临床的需要。工作组经过2年的研究，取得了不错的成就，初步建立了正常浓度范围内的检测参考方法和标准品的制造方法。,,在形成标准化的甲状腺激素检测程序之前，可尝试通过以下几个方面来完善，尽可能减少无法解释的结果出现,妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南强力推荐,诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立妊娠三期（孕早期、孕中期、孕晚期）特异的血清甲状腺指标参考值,参考值制定方法采取美国国家临床生化学会（NACB）推荐的方法参考值范围是2.5th- 97.5th,2.5th：第2.5个百分位点97.5th：第97.5个百分位点,,排除TPOAb、TgAb阳性者(免疫化学发光等